Cellule souche

Dans les Organismes multicellulaires , les cellules souches sont des cellules indifférenciées ou partiellement différenciées qui peuvent se différencier en différents Types de cellules et proliférer indéfiniment pour produire davantage de la même cellule souche. Ils sont le type de cellule le plus ancien d’une lignée cellulaire . ^[1] On les trouve à la fois dans les organismes embryonnaires et adultes, mais ils ont des propriétés légèrement différentes dans chacun. Elles se distinguent généralement des Cellules progénitrices , qui ne peuvent pas se diviser indéfiniment, et des cellules précurseurs .ou les cellules blastiques, qui sont généralement engagées à se différencier en un type de cellule.

Cellule souche
Micrographie électronique à transmission d’une cellule souche mésenchymateuse présentant des caractéristiques ultrastructurales typiques
Des détails
Identifiants
Latin	Cellula precursoria
Engrener	D013234
E	H1.00.01.0.00028, H2.00.01.0.00001
FMA	63368
Terminologie anatomique [ modifier sur Wikidata ]

Chez les Mammifères , environ 50 à 150 cellules constituent la masse cellulaire interne au stade blastocyste du développement embryonnaire, vers les jours 5 à 14. Ceux-ci ont une capacité de cellules souches. In vivo , elles finissent par se différencier en tous les Types de cellules de l’organisme (ce qui les rend pluripotentes ). Ce processus commence par la différenciation en trois couches germinales – l’ ectoderme , le mésoderme et l’ endoderme – au stade de la gastrulation . Cependant, lorsqu’ils sont isolés et cultivés in vitro , ils peuvent être conservés au stade de cellule souche et sont connus sous le nom decellules souches embryonnaires (CSE).

Les cellules souches adultes se trouvent dans quelques endroits sélectionnés du corps, appelés niches , telles que celles de la moelle osseuse ou des gonades . Ils existent pour reconstituer les Types de cellules rapidement perdus et sont multipotents ou unipotents, ce qui signifie qu’ils ne se différencient qu’en quelques Types de cellules ou en un seul type de cellule. Chez les Mammifères, elles comprennent, entre autres, les cellules souches hématopoïétiques , qui reconstituent les cellules sanguines et immunitaires, les cellules basales , qui maintiennent l’ épithélium cutané , et les cellules souches mésenchymateuses , qui maintiennent les os, le cartilage, musculaires et adipeuses. Les cellules souches adultes sont une petite minorité de cellules ; ils sont largement dépassés en nombre par les Cellules progénitrices et les cellules différenciées en phase terminale dans lesquelles ils se différencient. ^[1]

La recherche sur les cellules souches est née des découvertes des biologistes canadiens Ernest McCulloch , James Till et Andrew J. Becker de l’ Université de Toronto et de l’Ontario Cancer Institute dans les années 1960. ^{[2] [3]} Depuis 2016 ^{[mettre à jour]}, la seule thérapie médicale établie utilisant des cellules souches est la greffe de cellules souches hématopoïétiques , ^[4] réalisée pour la première fois en 1958 par l’oncologue français Georges Mathé . Depuis 1998 cependant, il est possible de cultiver et de différencier des cellules souches embryonnaires humaines (dans des lignées de cellules souches ). Le processus d’isolement de ces cellules a été controversé, car cela entraîne généralement la destruction de l’embryon. Les sources d’isolement des CSE ont été restreintes dans certains pays européens et au Canada, mais d’autres comme le Royaume-Uni et la Chine ont promu la recherche. ^[5] Le transfert nucléaire de cellules somatiques est une méthode de clonage qui peut être utilisée pour créer un embryon cloné pour l’utilisation de ses cellules souches embryonnaires dans la thérapie par cellules souches. ^[6] En 2006, une équipe japonaise dirigée par Shinya Yamanaka a découvert une méthode pour reconvertir les cellules matures du corps en cellules souches. Celles-ci ont été appelées cellules souches pluripotentes induites (iPSC). ^[7]

Histoire

Le terme cellule souche a été inventé par Theodor Boveri et Valentin Haecker à la fin du 19e siècle. ^[8] Des travaux pionniers sur la théorie des cellules souches sanguines ont été menés au début du XXe siècle par Artur Pappenheim , Alexander Maximow , Franz Ernst Christian Neumann . ^[8]

Les principales propriétés d’une cellule souche ont été définies pour la première fois par Ernest McCulloch et James Till de l’Université de Toronto et de l’Ontario Cancer Institute au début des années 1960. Ils ont découvert la cellule souche hématopoïétique, la cellule souche hématopoïétique (CSH), grâce à leur travail de pionnier chez la souris. McCulloch et Till ont commencé une série d’expériences dans lesquelles des cellules de moelle osseuse ont été injectées à des souris irradiées. Ils ont observé des grumeaux dans la rate des souris qui étaient linéairement proportionnels au nombre de cellules de moelle osseuse injectées. Ils ont émis l’hypothèse que chaque masse (colonie) était un clone provenant d’une seule cellule de moelle (cellule souche). Dans les travaux ultérieurs, McCulloch et Till, rejoints par l’étudiant diplômé Andrew John Becker et le scientifique principal Louis Siminovitch, a confirmé que chaque masse provenait en fait d’une seule cellule. Leurs résultats ont été publiés dans Nature en 1963. La même année, Siminovitch était l’un des principaux chercheurs d’études qui ont révélé que les cellules formant des colonies étaient capables de s’auto-renouveler, ce qui est une propriété clé des cellules souches que Till et McCulloch avaient théorisée. ^[9]

La première thérapie utilisant des cellules souches fut une greffe de moelle osseuse réalisée par l’oncologue français Georges Mathé en 1958 sur cinq travailleurs de l’ Institut nucléaire de Vinča en Yougoslavie qui avaient été touchés par un accident de criticité . Les ouvriers ont tous survécu. ^[dix]

En 1981, des cellules souches embryonnaires (ES) ont d’abord été isolées et cultivées avec succès à l’aide de blastocystes de souris par les biologistes britanniques Martin Evans et Matthew Kaufman . Cela a permis la formation de modèles génétiques murins, un système dans lequel les gènes de souris sont supprimés ou modifiés afin d’étudier leur fonction en pathologie. En 1998, des cellules souches embryonnaires ont été isolées pour la première fois par le biologiste américain James Thomson , ce qui a permis de disposer de nouvelles méthodes de transplantation ou de différents types cellulaires pour tester de nouveaux traitements. En 2006, Shinya YamanakaL’équipe de Kyoto, au Japon, a converti des fibroblastes en cellules souches pluripotentes en modifiant l’expression de seulement quatre gènes. L’exploit représente l’origine des cellules souches pluripotentes induites, appelées cellules iPS. ^[7]

En 2011, une louve à crinière femelle , renversée par un camion, a subi un traitement par cellules souches au zoo de Brasilia , ce qui est le premier cas enregistré d’utilisation de cellules souches pour soigner des blessures chez un animal sauvage. ^{[11] [12]}

Propriétés

La définition classique d’une cellule souche exige qu’elle possède deux propriétés :

• Auto-renouvellement : la capacité de passer par de nombreux cycles de croissance cellulaire et de division cellulaire , connus sous le nom de prolifération cellulaire , tout en maintenant l’état indifférencié.
• Puissance : capacité à se différencier en types cellulaires spécialisés. Au sens le plus strict, cela nécessite que les cellules souches soient totipotentes ou pluripotentes – pour pouvoir donner naissance à n’importe quel type de cellule mature, bien que les Cellules progénitrices multipotentes ou unipotentes soient parfois appelées cellules souches. En dehors de cela, on dit que la fonction des cellules souches est régulée par un mécanisme de rétroaction.

Auto-renouvellement

Deux mécanismes garantissent le maintien d’une population de cellules souches (ne diminue pas en taille) :

1. Division cellulaire asymétrique : une cellule souche se divise en une cellule mère, identique à la cellule souche d’origine, et une autre cellule fille, qui est différenciée.

Lorsqu’une cellule souche s’auto-renouvelle, elle se divise et ne perturbe pas l’état indifférencié. Cet auto-renouvellement exige le contrôle du cycle cellulaire ainsi que le maintien de la multipotence ou de la pluripotence, qui dépendent toutes de la cellule souche. ^[13]

2. Différenciation stochastique : lorsqu’une cellule souche se développe et se divise en deux cellules filles différenciées, une autre cellule souche subit une mitose et produit deux cellules souches identiques à l’originale.

Les cellules souches utilisent la télomérase , une protéine qui restaure les télomères , pour protéger leur ADN et étendre leur limite de division cellulaire (la limite de Hayflick ). ^[14]

Signification de la puissance

Les cellules souches embryonnaires pluripotentes proviennent de cellules de la masse cellulaire interne (ICM) dans un blastocyste. Ces cellules souches peuvent devenir n’importe quel tissu du corps, à l’exception du placenta. Seules les cellules d’un stade antérieur de l’embryon, connues sous le nom de morula , sont totipotentes, capables de devenir tous les tissus du corps et le placenta extra-embryonnaire. Cellules souches embryonnaires humaines
A : Colonies de cellules souches non encore différenciées.
B : Cellules nerveuses , un exemple de type cellulaire après différenciation.

La puissance spécifie le potentiel de différenciation (le potentiel de se différencier en différents Types de cellules) de la cellule souche. ^[15]

• Les cellules souches totipotentes (également appelées omnipotentes) peuvent se différencier en Types de cellules embryonnaires et extra-embryonnaires. De telles cellules peuvent construire un organisme complet et viable. ^[15] Ces cellules sont produites à partir de la fusion d’un ovule et d’un spermatozoïde. Les cellules produites par les premières divisions de l’œuf fécondé sont également totipotentes. ^[16]
• Les cellules souches pluripotentes sont les descendantes des cellules totipotentes et peuvent se différencier en presque toutes les cellules, ^[15] c’est-à-dire des cellules dérivées de l’une des trois couches germinales . ^[17]
• Les cellules souches multipotentes peuvent se différencier en un certain nombre de Types de cellules, mais uniquement celles d’une famille de cellules étroitement apparentées. ^[15]
• Les cellules souches oligopotentes peuvent se différencier en quelques Types de cellules seulement, comme les cellules souches lymphoïdes ou myéloïdes. ^[15]
• Les cellules unipotentes ne peuvent produire qu’un seul type de cellule, la leur, ^[15] mais ont la propriété d’auto-renouvellement, ce qui les distingue des cellules non souches

Identification

En pratique, les cellules souches sont identifiées selon leur capacité à régénérer les tissus. Par exemple, le test déterminant pour la moelle osseuse ou les cellules souches hématopoïétiques (CSH) est la capacité de transplanter les cellules et de sauver un individu sans CSH. Cela démontre que les cellules peuvent produire de nouvelles cellules sanguines à long terme. Il devrait également être possible d’isoler des cellules souches de l’individu greffé, qui peuvent elles-mêmes être transplantées dans un autre individu sans CSH, démontrant que la cellule souche était capable de s’auto-renouveler.

Les propriétés des cellules souches peuvent être illustrées in vitro , à l’aide de méthodes telles que les tests clonogéniques , dans lesquels des cellules individuelles sont évaluées pour leur capacité à se différencier et à s’auto-renouveler. ^{[18] [19]} Les cellules souches peuvent également être isolées par leur possession d’un ensemble distinctif de marqueurs de surface cellulaire. Cependant, les conditions de culture in vitro peuvent modifier le comportement des cellules, ce qui rend difficile de savoir si les cellules doivent se comporter de manière similaire in vivo . Il y a un débat considérable quant à savoir si certaines populations de cellules adultes proposées sont vraiment des cellules souches. ^[20]

Embryonnaire

Les cellules souches embryonnaires (CSE) sont les cellules de la masse cellulaire interne d’un blastocyste , formées avant l’ implantation dans l’utérus. ^[21] Dans le développement embryonnaire humain, le stade de blastocyste est atteint 4 à 5 jours après la fécondation , moment auquel il se compose de 50 à 150 cellules. Les CSE sont pluripotentes et donnent naissance au cours du développement à tous les dérivés des trois couches germinales : ectoderme , endoderme et mésoderme . En d’autres termes, ils peuvent se développer dans chacun des plus de 200 Types de cellules du corps adultelorsqu’il reçoit une stimulation suffisante et nécessaire pour un type de cellule spécifique. Ils ne contribuent ni aux membranes extra -embryonnaires ni au placenta .

Au cours du développement embryonnaire, les cellules de la masse cellulaire interne se divisent continuellement et se spécialisent. Par exemple, une partie de l’ectoderme de la partie dorsale de l’embryon se spécialise en « neurectoderme », qui deviendra le futur système nerveux central . ^[22] Plus tard dans le développement, la neurulation amène le neurectoderme à former le tube neural . Au stade du tube neural, la partie antérieure subit une encéphalisation pour générer ou « modeler » la forme de base du cerveau. À ce stade de développement, le principal type cellulaire du SNC est considéré comme une cellule souche neurale .

Les cellules souches neurales s’auto-renouvellent et, à un moment donné, se transforment en Cellules progénitrices gliales radiales (RGP). Les RGP formés tôt s’auto-renouvellent par division symétrique pour former un groupe réservoir de Cellules progénitrices . Ces cellules passent à un état neurogène et commencent à se diviser de manière asymétrique pour produire une grande diversité de nombreux types de neurones différents, chacun avec une expression génique, des caractéristiques morphologiques et fonctionnelles uniques. Le processus de génération de neurones à partir de cellules gliales radiales est appelé neurogenèse . La cellule gliale radiale a une morphologie bipolaire distinctive avec des processus très allongés couvrant l’épaisseur de la paroi du tube neural. Il partage quelques glialescaractéristiques, notamment l’expression de la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP). ^{[23] [24]} La cellule gliale radiale est la cellule souche neurale primaire du SNC des vertébrés en développement , et son corps cellulaire réside dans la zone ventriculaire , adjacente au système ventriculaire en développement . Les cellules souches neurales sont engagées dans les lignées neuronales ( neurones , astrocytes et oligodendrocytes ), et leur puissance est donc limitée. ^[22]

Presque toutes les recherches à ce jour ont utilisé des cellules souches embryonnaires de souris (mES) ou des cellules souches embryonnaires humaines (hES) dérivées de la masse cellulaire interne précoce. Les deux ont les caractéristiques essentielles des cellules souches, mais elles nécessitent des environnements très différents afin de maintenir un état indifférencié. Les cellules ES de souris sont cultivées sur une couche de gélatine en tant que matrice extracellulaire (pour le support) et nécessitent la présence de facteur inhibiteur de la leucémie (LIF) dans le milieu sérique. Un cocktail de médicaments contenant des inhibiteurs de GSK3B et de la voie MAPK/ERK , appelé 2i, s’est également avéré maintenir la pluripotence dans la culture de cellules souches. ^[25] Les CSE humaines sont cultivées sur une couche nourricière d’embryons de sourisfibroblastes et nécessitent la présence de facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF ou FGF-2). ^[26] Sans conditions de culture optimales ni manipulation génétique, ^[27] les cellules souches embryonnaires se différencieront rapidement.

Une cellule souche embryonnaire humaine est également définie par l’expression de plusieurs facteurs de transcription et protéines de surface cellulaire. Les facteurs de transcription Oct-4 , Nanog et Sox2 forment le réseau de régulation de base qui assure la suppression des gènes qui conduisent à la différenciation et au maintien de la pluripotence. ^[28] Les antigènes de surface cellulaire les plus couramment utilisés pour identifier les cellules hES sont les antigènes embryonnaires spécifiques au stade des glycolipides 3 et 4, et les antigènes de sulfate de kératan Tra-1-60 et Tra-1-81. La définition moléculaire d’une cellule souche comprend beaucoup plus de protéines et continue d’être un sujet de recherche. ^[29]

En utilisant des cellules souches embryonnaires humaines pour produire des cellules spécialisées telles que des cellules nerveuses ou des cellules cardiaques en laboratoire, les scientifiques peuvent accéder à des cellules humaines adultes sans prélever de tissus sur des patients. Ils peuvent ensuite étudier en détail ces cellules adultes spécialisées pour tenter de discerner les complications des maladies ou pour étudier les réactions cellulaires aux nouveaux médicaments proposés.

En raison de leurs capacités combinées d’expansion illimitée et de pluripotence, les cellules souches embryonnaires restent théoriquement une source potentielle pour la médecine régénérative et le remplacement des tissus après une blessure ou une maladie. ^[30] Cependant, il n’existe actuellement aucun traitement approuvé utilisant des cellules ES. Le premier essai sur l’homme a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en janvier 2009. ^[31] Cependant, l’essai sur l’homme n’a été lancé que le 13 octobre 2010 à Atlanta pour la recherche sur les lésions de la moelle épinière . Le 14 novembre 2011, la société menant l’essai ( Geron Corporation ) a annoncé qu’elle interromprait le développement de ses programmes de cellules souches. ^[32]Différencier les cellules ES en cellules utilisables tout en évitant le rejet de greffe ne sont que quelques-uns des obstacles auxquels les chercheurs sur les cellules souches embryonnaires sont encore confrontés. ^[33] Les cellules souches embryonnaires, étant pluripotentes, nécessitent des signaux spécifiques pour une différenciation correcte – si elles sont injectées directement dans un autre corps, les cellules ES se différencieront en de nombreux Types de cellules différents, provoquant un tératome . Les considérations éthiques concernant l’utilisation de tissus humains à naître sont une autre raison du manque de traitements approuvés utilisant des cellules souches embryonnaires. De nombreux pays ont actuellement des moratoires ou des limitations sur la recherche sur les cellules ES humaines ou sur la production de nouvelles lignées de cellules ES humaines.

• Cellules souches embryonnaires de souris avec marqueur fluorescent

• Colonie de cellules souches embryonnaires humaines sur couche nourricière de fibroblastes embryonnaires de souris

Les cellules souches mésenchymateuses

Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) sont connues pour être multipotentes, que l’on peut trouver dans les tissus adultes, par exemple, dans le muscle, le foie, la moelle osseuse. Les cellules souches mésenchymateuses fonctionnent généralement comme support structurel dans divers organes, comme mentionné ci-dessus, et contrôlent le mouvement des substances. Les MSC peuvent se différencier en de nombreuses catégories de cellules comme par exemple les adipocytes, les ostéocytes et les chondrocytes, dérivés de la couche mésodermique. ^[34]Où la couche de mésoderme fournit une augmentation des éléments squelettiques du corps, tels que ceux liés au cartilage ou à l’os. Le terme « méso » signifie milieu, infusion originaire du grec, signifiant que les cellules mésenchymateuses sont capables de se déplacer et de se déplacer au début de la croissance embryonnaire entre les couches ectodermiques et endodermiques. Ce mécanisme aide à remplir l’espace, ce qui est essentiel pour réparer les plaies des organismes adultes qui ont à voir avec les cellules mésenchymateuses du derme (peau), des os ou des muscles. ^[35]

Les cellules souches mésenchymateuses sont connues pour être essentielles à la médecine régénérative. Ils sont largement étudiés dans les essais cliniques. Puisqu’ils sont facilement isolés et obtiennent un rendement élevé, une plasticité élevée, ce qui permet de faciliter l’inflammation et d’encourager la croissance cellulaire, la différenciation cellulaire et la restauration des tissus dérivés de l’immunomodulation et de l’immunosuppression. Les MSC proviennent de la moelle osseuse, ce qui nécessite une procédure agressive pour isoler la quantité et la qualité de la cellule isolée, et cela varie en fonction de l’âge du donneur. Lorsque l’on compare les taux de MSC dans les aspirations de moelle osseuse et le stroma de moelle osseuse, les aspirations ont tendance à avoir des taux de MSC inférieurs à ceux du stroma. Les MSC sont connues pour être hétérogènes et expriment un niveau élevé de marqueurs pluripotents par rapport à d’autres Types de cellules souches, telles que les cellules souches embryonnaires. ^[34]

Contrôle du cycle cellulaire

Les cellules souches embryonnaires (CSE) ont la capacité de se diviser indéfiniment tout en conservant leur pluripotence , ce qui est rendu possible grâce à des mécanismes spécialisés de contrôle du cycle cellulaire . ^[36] Par rapport aux cellules somatiques proliférantes , les ESC ont des caractéristiques uniques du cycle cellulaire, telles qu’une division cellulaire rapide causée par une phase G1 raccourcie, une phase G0 absente et des modifications des points de contrôle du cycle cellulaire, ce qui laisse les cellules principalement en phase S à tout moment . . ^{[36] [37]}La division rapide des ESC est démontrée par leur court temps de doublement, qui varie de 8 à 10 heures, alors que les cellules somatiques ont un temps de doublement d’environ 20 heures ou plus. ^[38] Au fur et à mesure que les cellules se différencient, ces propriétés changent : les phases G1 et G2 s’allongent, entraînant des cycles de division cellulaire plus longs. Cela suggère qu’une structure spécifique du cycle cellulaire peut contribuer à l’établissement de la pluripotence. ^[36]

En particulier parce que la phase G1 est la phase dans laquelle les cellules ont une sensibilité accrue à la différenciation, le G1 raccourci est l’une des caractéristiques clés des ESC et joue un rôle important dans le maintien du phénotype indifférencié . Bien que le mécanisme moléculaire exact ne soit que partiellement compris, plusieurs études ont montré comment les ESC progressent à travers G1 – et potentiellement d’autres phases – si rapidement. ^[37]

Le cycle cellulaire est régulé par un réseau complexe de cyclines , de kinases dépendantes des cyclines (Cdk), d’inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines (Cdkn), de protéines de poche de la famille des rétinoblastomes (Rb) et d’autres facteurs accessoires. ^[38] Un aperçu fondamental de la régulation distinctive du cycle cellulaire des ESC a été obtenu par des études sur les ESC de souris (mESC). ^[37] Les mESC ont montré un cycle cellulaire avec une phase G1 très abrégée, ce qui a permis aux cellules d’alterner rapidement entre la phase M et la phase S. Dans un cycle cellulaire somatique, l’activité oscillatoire des complexes Cycline-Cdk est observée en action séquentielle, qui contrôle des régulateurs cruciaux du cycle cellulaire pour induire des transitions unidirectionnelles entre les phases : Cycline Det Cdk4/6 sont actifs dans la phase G1, tandis que la cycline E et Cdk2 sont actives pendant la phase G1 tardive et la phase S ; et la cycline A et Cdk2 sont actives en phase S et G2, tandis que la cycline B et Cdk1 sont actives en phase G2 et M. ^[38] Cependant, dans les mESC, cette activité typiquement ordonnée et oscillatoire des complexes Cycline-Cdk est absente. Au contraire, le complexe Cycline E/Cdk2 est constitutivement actif tout au long du cycle, maintenant la protéine du rétinoblastome (pRb) hyperphosphorylée et donc inactive. Cela permet une transition directe de la phase M à la phase G1 tardive, conduisant à l’absence de cyclines de type D et donc à une phase G1 raccourcie.^[37] L’activité de Cdk2 est cruciale à la fois pour la régulation du cycle cellulaire et les décisions relatives au destin cellulaire dans les mESC ; la régulation à la baisse de l’activité de Cdk2 prolonge la progression de la phase G1, établit un cycle cellulaire de type cellule somatique et induit l’expression de marqueurs de différenciation. ^[39]

Dans les CSE humaines (CSEh), la durée de G1 est considérablement raccourcie. Cela a été attribué à des niveaux élevés d’ARNm des gènes Cycline D2 et Cdk4 liés à G1 et à de faibles niveaux de protéines régulatrices du cycle cellulaire qui inhibent la progression du cycle cellulaire à G1, telles que p21 ^CipP1 , p27 ^Kip1 et p57 ^Kip2 . ^{[36] [40]}De plus, les régulateurs de l’activité Cdk4 et Cdk6, tels que les membres de la famille des inhibiteurs Ink (p15, p16, p18 et p19), sont exprimés à des niveaux faibles ou pas du tout. Ainsi, à l’instar des mESC, les hESC présentent une activité Cdk élevée, Cdk2 présentant l’activité kinase la plus élevée. Également similaires aux mESC, les hESC démontrent l’importance de Cdk2 dans la régulation de la phase G1 en montrant que la transition de G1 à S est retardée lorsque l’activité de Cdk2 est inhibée et que G1 s’arrête lorsque Cdk2 est renversé. ^[36] Cependant, contrairement aux mESC, les hESC ont une phase G1 fonctionnelle. Les CSEh montrent que les activités des complexes Cycline E/Cdk2 et Cycline A/Cdk2 dépendent du cycle cellulaire et que le point de contrôle Rb dans G1 est fonctionnel. ^[38]

Les ESC sont également caractérisées par la non-fonctionnalité du point de contrôle G1, même si le point de contrôle G1 est crucial pour le maintien de la stabilité génomique. En réponse aux dommages à l’ADN , les ESC ne s’arrêtent pas en G1 pour réparer les dommages à l’ADN, mais dépendent plutôt des points de contrôle S et G2/M ou subissent une apoptose. L’absence de point de contrôle G1 dans les ESC permet d’éliminer les cellules dont l’ADN est endommagé, évitant ainsi les mutations potentielles dues à une réparation inexacte de l’ADN. ^[36] Conformément à cette idée, les ESC sont hypersensibles aux dommages à l’ADN afin de minimiser les mutations transmises à la génération suivante. ^[38]

Fœtal

Les cellules souches primitives situées dans les organes des fœtus sont appelées cellules souches fœtales. ^[41]

Il existe deux Types de cellules souches fœtales :

1. Les cellules souches fœtales propres proviennent des tissus du fœtus proprement dit et sont généralement obtenues après un avortement . Ces cellules souches ne sont pas immortelles mais ont un haut niveau de division et sont multipotentes.
2. Les cellules souches fœtales extra-embryonnaires proviennent de membranes extra-embryonnaires et ne se distinguent généralement pas des cellules souches adultes. Ces cellules souches sont acquises après la naissance, elles ne sont pas immortelles mais ont un haut niveau de division cellulaire, et sont pluripotentes. ^[42]

Adulte

Division et différenciation des cellules souches A : cellule souche ; B : cellule progénitrice ; C : cellule différenciée ; 1 : division symétrique des cellules souches ; 2 : division asymétrique des cellules souches ; 3 : division progénitrice ; 4 : différenciation terminale

Les cellules souches adultes, également appelées cellules souches somatiques (du grec σωματικóς, « du corps »), sont des cellules souches qui entretiennent et réparent les tissus dans lesquels elles se trouvent. ^[43] Ils peuvent être trouvés chez les enfants, ainsi que les adultes. ^[44]

Il existe trois sources accessibles connues de cellules souches adultes autologues chez l’homme :

1. Moelle osseuse , qui nécessite une extraction par prélèvement , généralement à partir des os du bassin par chirurgie. ^[45]
2. Tissu adipeux (cellules graisseuses), qui nécessite une extraction par liposuccion. ^[46]
3. Sang, qui nécessite une extraction par aphérèse , dans laquelle le sang est prélevé sur le donneur (similaire à un don de sang) et passé dans une machine qui extrait les cellules souches et renvoie d’autres parties du sang au donneur. ^{[ citation nécessaire ]}

Les cellules souches peuvent également être prélevées dans le sang du cordon ombilical juste après la naissance. De tous les Types de cellules souches, la récolte autologue comporte le moins de risques. Par définition, les cellules autologues sont obtenues à partir de son propre corps, tout comme on peut conserver son propre sang pour des interventions chirurgicales électives. ^{[ citation nécessaire ]}

Les cellules souches adultes pluripotentes sont rares et généralement peu nombreuses, mais elles peuvent être trouvées dans le sang du cordon ombilical et d’autres tissus. ^[47] La ​​moelle osseuse est une riche source de cellules souches adultes, ^[48] qui ont été utilisées dans le traitement de plusieurs affections, notamment la cirrhose du foie, ^[49] l’ischémie chronique des membres ^[50] et l’insuffisance cardiaque terminale. ^[51] La quantité de cellules souches de la moelle osseuse diminue avec l’âge et est plus élevée chez les hommes que chez les femmes pendant les années de reproduction. ^[52] À ce jour, de nombreuses recherches sur les cellules souches adultes ont visé à caractériser leur puissance et leurs capacités d’auto-renouvellement. ^[53]Les dommages à l’ADN s’accumulent avec l’âge dans les cellules souches et les cellules qui composent l’environnement des cellules souches. Cette accumulation est considérée comme responsable, au moins en partie, de l’augmentation du dysfonctionnement des cellules souches avec le vieillissement (voir la théorie des dommages à l’ADN du vieillissement ). ^[54]

La plupart des cellules souches adultes sont à lignée restreinte ( multipotentes ) et sont généralement désignées par leur origine tissulaire ( cellule souche mésenchymateuse, cellule souche d’origine adipeuse, cellule souche endothéliale, cellule souche de la pulpe dentaire , etc.). ^{[55] [56]} Les cellules Muse (cellules endurantes au stress multi-lignées différenciées) sont un type de cellules souches pluripotentes récemment découvert que l’on trouve dans plusieurs tissus adultes, y compris les fibroblastes adipeux, dermiques et la moelle osseuse. Bien que rares, les cellules muses sont identifiables par leur expression de SSEA-3 , un marqueur pour les cellules souches indifférenciées, et des marqueurs généraux de cellules souches mésenchymateuses tels que CD105. Lorsqu’elles sont soumises à une culture en suspension monocellulaire, les cellules génèrent des grappes similaires aux corps embryoïdes en morphologie ainsi qu’en expression génique, y compris les marqueurs canoniques de pluripotence Oct4 , Sox2 et Nanog . ^[57]

Les traitements à base de cellules souches adultes sont utilisés avec succès depuis de nombreuses années pour traiter la leucémie et les cancers des os et du sang associés grâce à des greffes de moelle osseuse. ^[58] Les cellules souches adultes sont également utilisées en médecine vétérinaire pour traiter les lésions tendineuses et ligamentaires chez les chevaux. ^[59]

L’utilisation de cellules souches adultes dans la recherche et la thérapie n’est pas aussi controversée que l’utilisation de cellules souches embryonnaires , car la production de cellules souches adultes ne nécessite pas la destruction d’un embryon . De plus, dans les cas où des cellules souches adultes sont obtenues du receveur prévu (une autogreffe ), le risque de rejet est pratiquement inexistant. Par conséquent, davantage de financements du gouvernement américain sont accordés à la recherche sur les cellules souches adultes. ^[60]

Avec la demande croissante de cellules souches adultes humaines à des fins de recherche et cliniques (généralement 1 à 5 millions de cellules par kg de poids corporel sont nécessaires par traitement), il devient de la plus haute importance de combler le fossé entre la nécessité d’étendre les cellules in vitro et la capacité d’exploiter les facteurs sous-jacents à la sénescence réplicative. Les cellules souches adultes sont connues pour avoir une durée de vie limitée in vitro et pour entrer en sénescence réplicative de manière presque indétectable lors du démarrage de la culture in vitro. ^[61]

Amniotique

Aussi appelées cellules souches périnatales, ces cellules souches multipotentes se trouvent dans le liquide amniotique et le sang du cordon ombilical. Ces cellules souches sont très actives, se développent largement sans alimentation et ne sont pas tumorigènes. Les cellules souches amniotiques sont multipotentes et peuvent se différencier en cellules de lignées adipogéniques, ostéogéniques, myogéniques, endothéliales, hépatiques mais aussi neuronales. ^[62] Les cellules souches amniotiques sont un sujet de recherche active.

L’utilisation de cellules souches du liquide amniotique surmonte les objections éthiques à l’utilisation d’embryons humains comme source de cellules. L’enseignement catholique romain interdit l’utilisation de cellules souches embryonnaires dans l’expérimentation ; en conséquence, le journal vatican « Osservatore Romano » a qualifié les cellules souches amniotiques « d’avenir de la médecine ». ^[63]

Il est possible de prélever des cellules souches amniotiques pour des donneurs ou pour un usage autologue : la première banque américaine de cellules souches amniotiques ^{[64] [65]} a été ouverte en 2009 à Medford, MA, par Biocell Center Corporation ^{[66] [67] [68]} et collabore avec divers hôpitaux et universités du monde entier. ^[69]

Pluripotent induit

Les cellules souches adultes ont des limites quant à leur puissance ; contrairement aux cellules souches embryonnaires (CSE), elles ne sont pas capables de se différencier en cellules des trois couches germinales . A ce titre, ils sont réputés multipotents .

Cependant, la reprogrammation permet la création de cellules pluripotentes, cellules souches pluripotentes induites (iPSC), à partir de cellules adultes. Il ne s’agit pas de cellules souches adultes, mais de cellules somatiques (par exemple des cellules épithéliales) reprogrammées pour donner naissance à des cellules aux capacités pluripotentes. En utilisant la reprogrammation génétique avec des facteurs de transcription protéique , des cellules souches pluripotentes avec des capacités de type ESC ont été dérivées. ^{[70] [71] [72]} La première démonstration de cellules souches pluripotentes induites a été menée par Shinya Yamanaka et ses collègues de l’Université de Kyoto . ^[73] Ils ont utilisé les facteurs de transcription Oct3/4 , Sox2, c-Myc et Klf4 pour reprogrammer les fibroblastes de souris en cellules pluripotentes. ^{[70] [74]} Des travaux ultérieurs ont utilisé ces facteurs pour induire la pluripotence dans les cellules fibroblastiques humaines. ^[75] Junying Yu , James Thomson et leurs collègues de l’ Université du Wisconsin-Madison ont utilisé un ensemble différent de facteurs, Oct4, Sox2, Nanog et Lin28, et ont mené leurs expériences en utilisant des cellules de prépuce humain . ^{[70] [76]} Cependant, ils ont pu répliquer la découverte de Yamanaka selon laquelle l’induction de la pluripotence dans les cellules humaines était possible.

Les cellules souches pluripotentes induites diffèrent des cellules souches embryonnaires. Ils partagent de nombreuses propriétés similaires, telles que la pluripotence et le potentiel de différenciation, l’expression de gènes de pluripotence , les schémas épigénétiques , la formation de corps embryoïdes et de tératomes et la formation de chimères viables , ^{[73] [74]} mais il existe de nombreuses différences au sein de ces propriétés. La chromatine des iPSC semble être plus “fermée” ou méthylée que celle des ESC. ^{[73] [74]} De même, le modèle d’expression génique entre les ESC et les iPSC, ou même les iPSC provenant d’origines différentes. ^[73]On s’interroge ainsi sur la « complétude » de la reprogrammation et la mémoire somatique des cellules souches pluripotentes induites. Malgré cela, induire des cellules somatiques à être pluripotentes semble être viable.

Suite au succès de ces expériences, Ian Wilmut , qui a aidé à créer le premier animal cloné Dolly la brebis , a annoncé qu’il abandonnerait le transfert nucléaire de cellules somatiques comme voie de recherche. ^[77]

Les IPSC ont considérablement aidé le domaine de la médecine en trouvant de nombreuses façons de guérir les maladies. Depuis, l’IPSCc humain a donné l’avantage de créer des modèles in vitro pour étudier les toxines et la pathogenèse. ^[78]

De plus, les cellules souches pluripotentes induites offrent plusieurs avantages thérapeutiques. Comme les CES, ils sont pluripotents . Ils ont donc un grand potentiel de différenciation ; théoriquement, ils pourraient produire n’importe quelle cellule du corps humain (si la reprogrammation en pluripotence était “complète”). ^[73] De plus, contrairement aux ESC, ils pourraient potentiellement permettre aux médecins de créer une lignée de cellules souches pluripotentes pour chaque patient. ^[79] Les échantillons de sang congelés peuvent être utilisés comme source précieuse de cellules souches pluripotentes induites. ^[80] Les cellules souches spécifiques au patient permettent le dépistage des effets secondaires avant le traitement médicamenteux, ainsi que le risque réduit de rejet de greffe. ^[79]Malgré leur utilisation thérapeutique limitée actuelle, les CSPi recèlent un grand potentiel pour une utilisation future dans le traitement médical et la recherche.

Contrôle du cycle cellulaire

Les facteurs clés contrôlant le cycle cellulaire régulent également la pluripotence . Ainsi, la manipulation de gènes pertinents peut maintenir la pluripotence et reprogrammer les cellules somatiques dans un état Pluripotent induit. ^[38] Cependant, la reprogrammation des cellules somatiques est souvent peu efficace et considérée comme stochastique . ^[81]

Avec l’idée qu’un cycle cellulaire plus rapide est un élément clé de la pluripotence, l’efficacité de la reprogrammation peut être améliorée. Les méthodes d’amélioration de la pluripotence par la manipulation des régulateurs du cycle cellulaire comprennent : la surexpression de la cycline D/Cdk4, la phosphorylation de Sox2 à S39 et S253, la surexpression de la cycline A et de la cycline E, l’inactivation de Rb et l’inactivation des membres de la famille Cip/Kip ou la famille Encre. ^[38] De plus, l’efficacité de la reprogrammation est corrélée au nombre de divisions cellulaires survenues pendant la phase stochastique, ce qui est suggéré par l’inefficacité croissante de la reprogrammation des cellules de plongée plus anciennes ou lentes. ^[82]

Lignée

La lignée est une procédure importante pour analyser les embryons en développement. Puisque les lignées cellulaires montrent la relation entre les cellules à chaque division. Cela aide à analyser les lignées de cellules souches en cours de route, ce qui aide à reconnaître l’efficacité, la durée de vie et d’autres facteurs des cellules souches. Avec la technique de la lignée cellulaire, les gènes mutants peuvent être analysés dans des clones de cellules souches qui peuvent aider dans les voies génétiques. Ces voies peuvent réguler le fonctionnement de la cellule souche. ^[83]

Pour assurer leur auto-renouvellement, les cellules souches subissent deux types de division cellulaire (voir le schéma Division et différenciation des cellules souches ). La division symétrique donne naissance à deux cellules filles identiques, toutes deux dotées de propriétés de cellules souches. La division asymétrique, en revanche, ne produit qu’une seule cellule souche et une cellule progénitrice avec un potentiel d’auto-renouvellement limité. Les progéniteurs peuvent passer par plusieurs cycles de division cellulaire avant de se différencier en phase terminale en une cellule mature. Il est possible que la distinction moléculaire entre les divisions symétriques et asymétriques réside dans la ségrégation différentielle des protéines de la membrane cellulaire (telles que les récepteurs ) entre les cellules filles. ^[84]

Une théorie alternative est que les cellules souches restent indifférenciées en raison de signaux environnementaux dans leur niche particulière . Les cellules souches se différencient lorsqu’elles quittent cette niche ou ne reçoivent plus ces signaux. Des études sur le germarium de Drosophila ont identifié les signaux des jonctions décapentaplégiques et adhérentes qui empêchent les cellules souches du germarium de se différencier. ^{[85] [86]}

Thérapies

La thérapie par cellules souches est l’utilisation de cellules souches pour traiter ou prévenir une maladie ou un état. La greffe de moelle osseuse est une forme de thérapie par cellules souches qui est utilisée depuis de nombreuses années car elle s’est avérée efficace dans les essais cliniques. ^{[87] [88]}

L’implantation de cellules souches peut aider à renforcer le ventricule gauche du cœur, ainsi qu’à conserver le tissu cardiaque chez les patients qui ont souffert de crises cardiaques dans le passé. ^[89]

Avantages

Les traitements à base de cellules souches peuvent atténuer les symptômes de la maladie ou de l’affection traitée. La diminution des symptômes peut permettre aux patients de réduire la prise de médicaments de la maladie ou de l’affection. Le traitement des cellules souches peut également fournir des connaissances à la société pour approfondir la compréhension des cellules souches et les futurs traitements. ^[90] Le credo des médecins serait de ne pas blesser, et les cellules souches rendent cela plus simple que jamais. Les processus chirurgicaux par leur caractère sont nocifs. Les tissus doivent être abandonnés pour obtenir un résultat positif. On peut prévenir les dangers des interventions chirurgicales utilisant des cellules souches. De plus, il existe un risque de maladie et, si la procédure échoue, une nouvelle intervention chirurgicale peut être nécessaire. Les risques associés à l’anesthésie peuvent également être éliminés grâce aux cellules souches. ^[91]En plus de cela, des cellules souches ont été prélevées sur le corps du patient et redéployées là où elles sont recherchées. Puisqu’ils proviennent du propre corps du patient, on parle de traitement autologue. Les remèdes autologues sont considérés comme les plus sûrs car il n’y a probablement aucune probabilité de rejet de la substance du donneur.

Désavantages

Les traitements à base de cellules souches peuvent nécessiter une immunosuppression en raison d’un besoin de radiothérapie avant la greffe pour éliminer les cellules précédentes de la personne, ou parce que le système immunitaire du patient peut cibler les cellules souches. Une approche pour éviter la deuxième possibilité consiste à utiliser des cellules souches du même patient qui est traité.

La pluripotence de certaines cellules souches pourrait également rendre difficile l’obtention d’un type cellulaire spécifique. Il est également difficile d’obtenir le type cellulaire exact nécessaire, car toutes les cellules d’une population ne se différencient pas uniformément. Les cellules indifférenciées peuvent créer des tissus autres que les types souhaités. ^[92]

Certaines cellules souches forment des tumeurs après la transplantation ; ^[93] la pluripotence est liée à la formation de tumeurs, en particulier dans les cellules souches embryonnaires, les cellules souches propres au fœtus, les cellules souches pluripotentes induites. Les cellules souches propres au fœtus forment des tumeurs malgré la multipotence. ^[94]

Des préoccupations éthiques sont également soulevées quant à la pratique consistant à utiliser ou à rechercher des cellules souches embryonnaires. La récolte des cellules du blastocyste entraîne la mort du blastocyste. La question est de savoir si le blastocyste doit être considéré ou non comme une vie humaine. ^[95] Le débat sur cette question est essentiellement philosophique et non scientifique.

Tourisme de cellules souches

Le tourisme des cellules souches est l’industrie dans laquelle les patients (et parfois leurs familles) se rendent dans une autre juridiction pour obtenir des procédures de cellules souches qui ne sont pas approuvées mais qui sont annoncées sur Internet comme des remèdes éprouvés. ^[96]

Les États-Unis, ces dernières années ^{[ quand ? ]} , a eu une explosion de “cliniques de cellules souches”. ^[97] Les procédures de cellules souches sont très rentables pour les cliniques. La publicité fait autorité, mais l’efficacité et la sécurité des procédures ne sont pas prouvées. Les patients éprouvent parfois des complications, telles que des tumeurs de la colonne vertébrale ^[98] et la mort. Les dépenses élevées peuvent également conduire à la ruine financière. ^[98] Selon les chercheurs, il est nécessaire d’éduquer le public, les patients et les médecins sur cette question. ^[99]

Selon la Société internationale pour la recherche sur les cellules souches , la plus grande organisation universitaire qui défend la recherche sur les cellules souches, les thérapies à base de cellules souches sont en cours de développement et ne peuvent pas encore être considérées comme prouvées. ^{[100] [101]} Les médecins doivent informer les patients que les essais cliniques continuent d’étudier si ces thérapies sont sûres et efficaces, mais que les cliniques contraires à l’éthique les présentent comme prouvées. ^[102]

Rechercher

Certains des brevets fondamentaux couvrant les cellules souches embryonnaires humaines appartiennent à la Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) – il s’agit des brevets 5 843 780, 6 200 806 et 7 029 913 inventés par James A. Thomson . WARF n’applique pas ces brevets contre les scientifiques universitaires, mais les applique contre les entreprises. ^[103]

En 2006, une requête auprès de l’ Office américain des brevets et des marques (USPTO) pour réexaminer les trois brevets a été déposée par la Public Patent Foundation au nom de son client, le groupe à but non lucratif de surveillance des brevets Consumer Watchdog (anciennement la Foundation for Droits du contribuable et du consommateur). ^[103] Dans le processus de réexamen, qui implique plusieurs séries de discussions entre l’USPTO et les parties, l’USPTO a initialement accepté Consumer Watchdog et a rejeté toutes les revendications des trois brevets, ^[104]cependant, en réponse, WARF a modifié les revendications des trois brevets pour les rendre plus étroites et, en 2008, l’USPTO a conclu que les revendications modifiées des trois brevets étaient brevetables. La décision sur l’un des brevets (7 029 913) était susceptible d’appel, tandis que les décisions sur les deux autres ne l’étaient pas. ^{[105] [106]} Consumer Watchdog a fait appel de l’octroi du brevet ‘913 auprès de la Commission des appels et des interférences en matière de brevets (BPAI) de l’USPTO, qui a accordé l’appel, et en 2010, la BPAI a décidé que les revendications modifiées du brevet ‘913 n’étaient pas brevetable. ^[107] Cependant, WARF a pu rouvrir la poursuite de l’affaire et l’a fait, modifiant à nouveau les revendications du brevet ‘913 pour les rendre plus étroites, et en janvier 2013, les revendications modifiées ont été autorisées. ^[108]

En juillet 2013, Consumer Watchdog a annoncé qu’il ferait appel de la décision d’autoriser les revendications du brevet ‘913 devant la Cour d’appel des États-Unis pour le circuit fédéral (CAFC), la cour d’appel fédérale qui entend les affaires de brevets. ^[109] Lors d’une audience en décembre 2013, le CAFC a soulevé la question de savoir si Consumer Watchdog avait qualité pour interjeter appel; l’affaire ne pouvait pas continuer tant que ce problème n’était pas résolu. ^[110]

Enquêtes

Maladies et affections pour lesquelles un traitement par cellules souches est à l’étude.

Les maladies et affections pour lesquelles un traitement par cellules souches est à l’étude comprennent :

• Diabète ^[111]
• Alopécie androgénique et perte de cheveux ^{[112] [113]}
• Polyarthrite rhumatoïde ^[111]
• Maladie de Parkinson ^[111]
• Maladie d’Alzheimer ^[111]
• Arthrose ^[111]
• Réparation d’AVC et de lésions cérébrales traumatiques ^[114]
• Trouble d’ apprentissage dû à une maladie congénitale ^[115]
• Réparation des lésions de la moelle épinière ^[116]
• Infarctus cardiaque ^[117]
• Traitements anticancéreux [ 114 ^]
• Inversion de la calvitie [ 118 ^]
• Remplacer les dents manquantes ^[119]
• Audience de réparation ^[120]
• Rétablir la vision ^[121] et réparer les dommages à la cornée ^[122]
• Sclérose latérale amyotrophique ^[123]
• Maladie de Crohn ^[124]
• Cicatrisation ^[125]
• Infertilité masculine due à l’absence de cellules souches spermatogoniales. ^[126] Dans des études récentes, des scientifiques ont trouvé un moyen de résoudre ce problème en reprogrammant une cellule et en la transformant en spermatozoïde. D’autres études ont prouvé la restauration de la spermatogenèse en introduisant des cellules iPSC humaines dans des testicules de souris. Cela pourrait signifier la fin de l’ azoospermie . ^[127]
• Infertilité féminine : ovocytes fabriqués à partir de cellules souches embryonnaires. Les scientifiques ont découvert les cellules souches ovariennes, un type rare de cellules (0,014%) trouvées dans l’ovaire. Ils pourraient être utilisés comme traitement non seulement de l’infertilité, mais aussi de l’insuffisance ovarienne prématurée. ^[128]

Des recherches sont en cours pour développer diverses sources de cellules souches et pour appliquer des traitements à base de cellules souches aux maladies et affections neurodégénératives , au diabète , aux maladies cardiaques et à d’autres affections. ^[129] Des recherches sont également en cours pour générer des organoïdes à l’aide de cellules souches, ce qui permettrait de mieux comprendre le développement humain, l’ organogenèse et la modélisation des maladies humaines. ^[130]

Ces dernières années, avec la capacité des scientifiques à isoler et à cultiver des cellules souches embryonnaires , et avec la capacité croissante des scientifiques à créer des cellules souches en utilisant le transfert nucléaire de cellules somatiques et des techniques pour créer des cellules souches pluripotentes induites , la controverse s’est glissée, toutes deux liées à la politique de l’avortement et le clonage humain . ^{[ citation nécessaire ]}

L’hépatotoxicité et les lésions hépatiques d’origine médicamenteuse sont à l’origine d’un nombre important d’échecs de nouveaux médicaments en cours de développement et de retrait du marché, ce qui souligne la nécessité de tests de dépistage tels que les cellules de type hépatocyte dérivées de cellules souches, capables de détecter la toxicité tôt dans le médicament processus de développement . ^[131]

Des études notables

En août 2021, des chercheurs du Princess Margaret Cancer Center du University Health Network ont ​​publié leur découverte d’un mécanisme de dormance dans les cellules souches clés qui pourrait aider à développer des traitements contre le cancer à l’avenir. ^[132]

Voir également

• Banque de cellules
• Génome humain
• Méristème
• Cellule souche mésenchymateuse
• Clonage partiel
• Cellule souche végétale
• Controverse sur les cellules souches
• Marqueur de cellules souches

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Lectures complémentaires

• Manzo, Carlo; Torreno-Pina, Juan A.; Massignan, Pietro; Lapeyre, Gérald J.; Lewenstein, Maciej; Garcia Parajo, Maria F. (25 février 2015). “Rupture d’ergodicité faible du mouvement des récepteurs dans les cellules vivantes provenant de la diffusivité aléatoire”. Examen physique X . 5 (1) : 011021. arXiv : 1407.2552 . Bibcode : 2015PhRvX…5a1021M . doi : 10.1103/PhysRevX.5.011021 . S2CID 73582473 .

Liens externes

Wikimedia Commons a des médias liés aux cellules souches .

• Instituts nationaux de la santé : informations sur les cellules souches
• Nature.com : Cellules souches