Chimie médicale

La chimie médicinale est une discipline à l’intersection de la chimie , en particulier de la Chimie organique de synthèse, et de la pharmacologie et de diverses autres spécialités biologiques, où elles interviennent dans la conception , la synthèse chimique et le développement pour le marché d’ agents pharmaceutiques ou de molécules bioactives ( médicaments ). ^{[1] [2]}

La chimie médicinale cherche à développer des agents thérapeutiques. Modèle pharmacophore du site de liaison des benzodiazépines sur le récepteur GABAA

Les composés utilisés comme médicaments sont le plus souvent des Composés organiques , qui sont souvent divisés en grandes classes de petites molécules organiques ( par exemple atorvastatine , fluticasone , clopidogrel ) et « biologiques » ( infliximab , érythropoïétine , insuline glargine ), ces dernières étant les plus souvent des préparations médicinales de protéines ( Anticorps naturels et recombinants , Hormones etc.). Les composés inorganiques et organométalliques sont également utiles comme médicaments (par exemple, le lithium etagents à base de platine tels que le carbonate de lithium et le cisplatine ainsi que le gallium ).

En particulier, la chimie médicinale dans sa pratique la plus courante – axée sur les petites molécules organiques – englobe la chimie organique synthétique et les aspects des Produits naturels et la chimie computationnelle en étroite combinaison avec la biologie chimique , l’ Enzymologie et la biologie structurale , visant ensemble la découverte et le développement de nouvelles agents thérapeutiques. Concrètement, cela implique des aspects chimiques d’identification, puis une altération synthétique systématique et approfondie de nouvelles entités chimiques .pour les rendre aptes à un usage thérapeutique. Il comprend les aspects synthétiques et informatiques de l’étude des médicaments existants et des agents en développement en relation avec leurs bioactivités (activités et propriétés biologiques), c’est-à-dire la compréhension de leurs relations structure-activité (SAR). La chimie Pharmaceutique se concentre sur les aspects qualitatifs des médicaments et vise à assurer l’aptitude à l’emploi des médicaments. ^[3]

À l’interface biologique, la chimie médicinale se combine pour former un ensemble de sciences hautement interdisciplinaires, plaçant ses accents organiques, physiques et informatiques aux côtés de domaines biologiques tels que la biochimie , la biologie moléculaire , la pharmacognosie et la pharmacologie , la toxicologie et la médecine Vétérinaire et humaine ; ceux-ci, avec la gestion de projet , les statistiques et les pratiques commerciales pharmaceutiques, supervisent systématiquement la modification des agents chimiques identifiés de telle sorte qu’après la formulation Pharmaceutique, ils sont sûrs et efficaces, et donc adaptés pour une utilisation dans le traitement de la maladie.

Sur la voie de la découverte de médicaments

Découverte

La découverte est l’identification de nouveaux composés chimiques actifs, souvent appelés “hits”, qui sont généralement trouvés par dosage de composés pour une activité biologique souhaitée . ^[4] Les résultats initiaux peuvent provenir de la réaffectation d’agents existants vers de nouveaux processus pathologiques, ^[5] et d’observations d’effets biologiques de Produits naturels nouveaux ou existants à partir de bactéries, de champignons, ^[6] de plantes, ^[7] etc. De plus, les hits proviennent aussi systématiquement d’observations structurales de « fragments » de petites molécules liées à des cibles thérapeutiques (enzymes, récepteurs, etc.), où les fragments servent de points de départ pour développer par synthèse des formes plus complexes chimiquement. Enfin, les hits proviennent aussi régulièrement detests en masse de composés chimiques contre des cibles biologiques à l’aide d’essais biochimiques ou chimioprotéomiques , où les composés peuvent provenir de nouvelles bibliothèques chimiques synthétiques connues pour avoir des propriétés particulières (activité inhibitrice de kinases, diversité ou ressemblance à des médicaments, etc.), ou de substances chimiques historiques collections ou bibliothèques de composés créées par chimie combinatoire . Bien qu’il existe un certain nombre d’approches vers l’identification et le développement de hits, les techniques les plus réussies sont basées sur l’intuition chimique et biologique développée dans des environnements d’équipe au cours d’années de pratique rigoureuse visant uniquement à découvrir de nouveaux agents thérapeutiques.

Hit to lead et Optimisation des leads

Une chimie et une analyse plus approfondies sont nécessaires, d’abord pour identifier les composés de « triage » qui ne fournissent pas de séries présentant des caractéristiques SAR et chimiques appropriées associées à un potentiel de développement à long terme, puis pour améliorer les séries de succès restantes en ce qui concerne l’activité primaire souhaitée, comme ainsi que des activités secondaires et des propriétés physicochimiques telles que l’agent sera utile lorsqu’il sera administré à de vrais patients. À cet égard, des modifications chimiques peuvent améliorer les géométries de reconnaissance et de liaison ( pharmaphores ) des composés candidats, et donc leurs affinités pour leurs cibles, ainsi que l’amélioration des propriétés physicochimiques de la molécule qui sous-tendent les nécessaires pharmacocinétiques / pharmacodynamiques .(PK/PD) et des profils toxicologiques (stabilité vis-à-vis de la dégradation métabolique, absence de toxicités géno-, hépatiques et cardiaques, etc.) tels que le composé chimique ou biologique se prête à une introduction dans des études animales et humaines.

Chimie des procédés et développement

Les dernières étapes de la chimie de synthèse impliquent la production d’un composé principal en quantité et qualité appropriées pour permettre des tests sur des animaux à grande échelle, puis des Essais cliniques sur des humains . Cela implique l’optimisation de la voie de synthèse pour la production industrielle en vrac et la découverte de la formulation médicamenteuse la plus appropriée . Le premier est toujours le bailliage de la chimie médicinale, le second apporte la spécialisation de la science de la formulation (avec ses composantes de chimie physique et des polymères et de science des matériaux). La spécialisation en chimie de synthèse en chimie médicinale visant l’adaptation et l’optimisation de la voie de synthèse pour des synthèses à l’échelle industrielle de plusieurs centaines de kilogrammes ou plus est appeléesynthèse des procédés , et implique une connaissance approfondie des pratiques de synthèse acceptables dans le cadre de réactions à grande échelle (thermodynamique des réactions, économie, sécurité, etc.). À ce stade, la transition vers des exigences BPF plus strictes pour l’approvisionnement en matériaux, la manipulation et la chimie est essentielle.

Analyse synthétique

La méthodologie de synthèse employée en chimie médicinale est soumise à des contraintes qui ne s’appliquent pas à la synthèse organique traditionnelle . En raison de la perspective de mise à l’échelle de la préparation, la sécurité est d’une importance primordiale. La toxicité potentielle des réactifs affecte la méthodologie. ^{[3] [8]}

Analyse structurelle

Les structures des produits pharmaceutiques sont évaluées de plusieurs façons, en partie comme un moyen de prédire l’efficacité, la stabilité et l’accessibilité. La règle de cinq de Lipinski se concentre sur le nombre de donneurs et d’accepteurs de liaisons hydrogène, le nombre de liaisons rotatives, la surface et la lipophilie. D’autres paramètres par lesquels les chimistes médicinaux évaluent ou classent leurs composés sont: la complexité synthétique, la chiralité, la planéité et le nombre de cycles aromatiques.

L’analyse structurale des composés du plomb est souvent effectuée par des méthodes de calcul avant la synthèse réelle du ou des ligands. Cela se fait pour un certain nombre de raisons, y compris, mais sans s’y limiter : des considérations de temps et financières (dépenses, etc.). Une fois que le ligand d’intérêt a été synthétisé en laboratoire, l’analyse est alors effectuée par des méthodes traditionnelles (TLC, RMN, GC/MS, et autres). ^[3]

Formation

La chimie médicinale est par nature une science interdisciplinaire, et les praticiens ont une solide expérience en chimie organique, qui doit éventuellement être couplée à une large compréhension des concepts biologiques liés aux cibles médicamenteuses cellulaires. Les scientifiques travaillant en chimie médicinale sont principalement des scientifiques industriels (mais voir ci-dessous), travaillant au sein d’une équipe interdisciplinaire qui utilise leurs capacités de chimie, en particulier leurs capacités de synthèse, pour utiliser des principes chimiques afin de concevoir des agents thérapeutiques efficaces. La durée de la formation est intense, les praticiens devant souvent obtenir un baccalauréat de 4 ans suivi d’un doctorat de 4 à 6 ans. chimie Inorganique. La plupart des programmes de formation comprennent également une période de bourse postdoctorale de 2 ans ou plus après l’obtention d’un doctorat. en chimie, faisant varier la durée totale de la formation de 10 à 12 années d’études collégiales. Cependant, des opportunités d’emploi au niveau de la maîtrise existent également dans l’industrie Pharmaceutique, et à cela et au doctorat. niveau, il existe d’autres possibilités d’emploi dans le milieu universitaire et le gouvernement.

Les programmes de niveau supérieur en chimie médicinale se trouvent dans les départements traditionnels de chimie médicinale ou de sciences pharmaceutiques, tous deux traditionnellement associés aux écoles de pharmacie, et dans certains départements de chimie. Cependant, la majorité des chimistes médicinaux en activité ont des diplômes d’études supérieures (MS, mais surtout Ph.D.) en chimie organique, plutôt qu’en chimie médicinale, ^[9] et la prépondérance des postes sont dans la découverte, où le filet est nécessairement jeté le plus large, et l’activité de synthèse la plus large se produit.

Dans la découverte de la thérapeutique des petites molécules, l’accent est mis sur la formation qui offre une vaste expérience en synthèse et le «rythme» des opérations de laboratoire est clairement présent (par exemple, pour les personnes ayant une synthèse de produits organiques et naturels synthétiques purs en doctorat et post-doctorat positions, ibid.). Dans les domaines de spécialité de la chimie médicinale associés à la conception et à la synthèse de chimiothèques ou à l’exécution de procédés chimiques visant des synthèses commerciales viables (domaines généralement avec moins d’opportunités), les parcours de formation sont souvent beaucoup plus variés (p. chimie, synthèses liées aux bibliothèques, etc.).

En tant que tel, la plupart des travailleurs débutants en chimie médicinale, en particulier aux États-Unis, n’ont pas de formation formelle en chimie médicinale, mais reçoivent la formation nécessaire en chimie médicinale et en pharmacologie après l’emploi – à l’entrée dans leur travail dans une entreprise Pharmaceutique, où l’entreprise apporte sa compréhension particulière ou son modèle de formation « medichem » par une implication active dans la synthèse pratique sur des projets thérapeutiques. (La même chose est un peu vraie pour les spécialités de chimie médicinale computationnelle, mais pas au même degré que dans les domaines synthétiques.)

Voir également

• Portail de la chimie
• Portail scientifique

• Bioisostère
• Machines biologiques
• Chimioprotéomique
• Conception de médicaments
• Pharmacognosie
• Pharmacocinétique
• Pharmacologie
• Pharmacophore
• Métabolisme xénobiotique

Références

1. ^ Andrew Davis; Simon E Ward, éd. (2015). Manuel de chimie médicinale : éditeurs de principes et de pratiques . Société royale de chimie. doi : 10.1039/9781782621836 . ISBN 978-1-78262-419-6.
2. ^ Roland Barret (2018). Chimie médicinale : Fondamentaux . Londres : Elsevier. ISBN 978-1-78548-288-5.
3. ^ ^{un bc Roughley} , SD; Jordanie, AM (2011). “La boîte à outils du chimiste médicinal : une analyse des réactions utilisées dans la poursuite des candidats-médicaments” . Journal de chimie médicinale . 54 (10): 3451–79. doi : 10.1021/jm200187y . PMID 21504168 .
4. ^ Hughes, Jp; Rees, S; Kalindjian, Sb; Philpott, Kl (2011-03-01). “Principes de la découverte précoce de médicaments” . Journal britannique de pharmacologie . 162 (6): 1239-1249. doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x . ISSN 1476-5381 . PMC 3058157 . PMID 21091654 .
5. ^ Johnston, Kelly L.; Gué, Louise ; Umareddy, Indira ; Townson, Simon; Specht, Sabine; Pfarr, Kenneth; Hoerauf, Achim; Altmeyer, Ralf; Taylor, Mark J. (2014-12-01). “Réorientation des médicaments approuvés de la pharmacopée humaine pour cibler les endosymbiotes Wolbachia de l’onchocercose et de la filariose lymphatique” . Journal international de parasitologie : médicaments et résistance aux médicaments . Comprend des articles de deux réunions : “Anthelmintics : From Discovery to Resistance”, pp. 218–315, et “Global Challenges for New Drug Discovery Against Tropical Parasitic Diseases”, pp. 316–357. 4 (3): 278–286. doi : 10.1016/j.ijpddr.2014.09.001 . PMC 4266796 . .
6. ^ Harvey, Alan L. (2008-10-01). “Produits naturels dans la découverte de médicaments”. Découverte de médicaments aujourd’hui . 13 (19–20): 894–901. doi : 10.1016/j.drudis.2008.07.004 . PMID 18691670 .
7. ^ Cragg, Gordon M.; Newman, David J. (2013-06-01). « Produits naturels : une source continue de nouvelles pistes de médicaments » . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Sujets généraux . 1830 (6): 3670–3695. doi : 10.1016/j.bbagen.2013.02.008 . PMC 3672862 . PMID 23428572 .
8. ^ Carey, JS; Laffan, D.; Thomson, C.; Williams, MT (2006). “Analyse des réactions utilisées pour la préparation de molécules de candidat-médicament” . Chimie organique et biomoléculaire . 4 (12): 2337–47. doi : 10.1039/B602413K . PMID 16763676 . S2CID 20800243 .
9. ^ “Carrières pour 2003 et au-delà : chimie médicinale” . Nouvelles de la chimie et de l’ingénierie . 81 (25) : 53–54, 56.

Liens externes

Recherchez la chimie médicinale dans Wiktionary, le dictionnaire gratuit.

Biochimie et biologie moléculaire à Curlie