La formulation pharmaceutique , en pharmacie , est le processus par lequel différentes substances chimiques , y compris le médicament actif , sont combinées pour produire un médicament final . Le mot formulation est souvent utilisé d’une manière qui inclut la forme posologique .
Étapes et chronologie
Les études de formulation impliquent le développement d’une préparation du médicament qui est à la fois stable et acceptable pour le patient. Pour les médicaments administrés par voie orale, cela implique généralement d’incorporer le médicament dans un comprimé ou une capsule . Il est important de faire la distinction qu’un comprimé contient une variété d’autres substances potentiellement inertes en dehors du médicament lui-même, et des études doivent être menées pour s’assurer que le médicament encapsulé est compatible avec ces autres substances d’une manière qui ne cause pas préjudice, qu’il soit direct ou indirect.
La préformulation implique la caractérisation des propriétés physiques, chimiques et mécaniques d’un médicament afin de choisir les autres ingrédients ( excipients ) à utiliser dans la préparation. En traitant de la pré-formulation de protéines, l’aspect important est de comprendre le comportement en solution d’une protéine donnée dans diverses conditions de stress telles que le gel/dégel, la température, le cisaillement, entre autres, pour identifier les mécanismes de dégradation et donc son atténuation. [1]
Les études de formulation prennent ensuite en compte des facteurs tels que la taille des particules , le polymorphisme , le pH et la solubilité , car tous ces éléments peuvent influencer la biodisponibilité et donc l’activité d’un médicament. Le médicament doit être combiné avec des ingrédients inactifs par une méthode qui garantit que la quantité de médicament présente est constante dans chaque unité posologique , par exemple chaque comprimé. Le dosage doit avoir un aspect uniforme, avec un goût, une dureté de comprimé et une désintégration de capsule acceptables.
Il est peu probable que les études de formulation soient terminées au moment où les Essais cliniques commencent. Cela signifie que des préparations simples sont initialement développées pour être utilisées dans des Essais cliniques de phase I . Il s’agit généralement de gélules remplies à la main contenant une petite quantité de médicament et un diluant . La preuve de la stabilité à long terme de ces formulations n’est pas requise, car elles seront utilisées (testées) en quelques jours. Il faut tenir compte de ce que l’on appelle la “charge de médicament” – le rapport du médicament actif au contenu total de la dose. Une faible charge médicamenteuse peut entraîner des problèmes d’homogénéité. Une charge médicamenteuse élevée peut poser des problèmes d’ écoulement ou nécessiter de grandes capsules si le composé a une faible densité apparente.
Au moment où les Essais cliniques de phase III sont atteints, la formulation du médicament devrait avoir été développée pour être proche de la préparation qui sera finalement utilisée sur le marché. Une connaissance de la stabilité est essentielle à ce stade, et les conditions doivent avoir été développées pour s’assurer que le médicament est stable dans la préparation. Si le médicament s’avérait instable, cela invaliderait les résultats des Essais cliniques puisqu’il serait impossible de savoir quelle était réellement la dose administrée. Des études de stabilité sont menées pour tester si la température , l’ humidité , l’ Oxydation ou la Photolyse ( Lumière ultraviolette ou Lumière visible )) n’ont aucun effet, et la préparation est analysée pour voir si des produits de dégradation se sont formés.
Fermeture du conteneur
Les médicaments formulés sont stockés dans des systèmes de fermeture de conteneurs pendant de longues périodes. Ceux-ci comprennent les blisters, les bouteilles, les flacons, les ampoules, les seringues et les cartouches. Les conteneurs peuvent être fabriqués à partir d’une variété de matériaux, y compris le verre, le plastique et le métal. Le médicament peut être stocké sous forme solide, liquide ou gazeuse.
Il est important de vérifier s’il existe des interactions indésirables entre la préparation et le récipient. Par exemple, si un récipient en plastique est utilisé, des tests sont effectués pour voir si l’un des ingrédients s’adsorbe sur le plastique et si des plastifiants , des Lubrifiants , des Pigments ou des stabilisants s’échappent du plastique dans la préparation. Même les Adhésifs pour l’ étiquette du récipient doivent être testés, pour s’assurer qu’ils ne s’infiltrent pas à travers le récipient en plastique dans la préparation.
Types de formulation
La forme médicamenteuse varie selon la voie d’administration . Comme les gélules, les comprimés et les pilules, etc.
Formules entérales
Les médicaments oraux sont normalement pris sous forme de comprimés ou de gélules.
Le médicament ( Substance active ) lui-même doit être Soluble dans une solution aqueuse à une vitesse contrôlée. Des facteurs tels que la taille des particules et la forme cristalline peuvent affecter de manière significative la dissolution . Une dissolution rapide n’est pas toujours idéale. Par exemple, des vitesses de dissolution lentes peuvent prolonger la durée d’action ou éviter des taux plasmatiques initiaux élevés. Le traitement de l’ingrédient actif par des moyens spéciaux tels que la cristallisation sphérique [2] peut présenter certains avantages pour la formulation de médicaments.
Tablette
Un comprimé est généralement une préparation comprimée qui contient :
- 5-10% du médicament ( Substance active );
- 80 % de Charges , désintégrants , Lubrifiants , Glissants et liants ; et
- 10% de composés qui assurent une Désagrégation , une Désagrégation et une dissolution faciles du comprimé dans l’ estomac ou l’ Intestin .
Le temps de dissolution peut être modifié pour un effet rapide ou pour une Libération prolongée .
Des enrobages spéciaux peuvent rendre le comprimé résistant aux acides de l’estomac de sorte qu’il ne se désintègre dans le duodénum , le jéjunum et le côlon qu’en raison de l’action enzymatique ou du pH alcalin .
Les pilules peuvent être enrobées de sucre , de vernis ou de cire pour masquer le goût .
Capsule
Une capsule est une enveloppe gélatineuse renfermant la Substance active. Les gélules peuvent être conçues pour rester intactes pendant quelques heures après l’ingestion afin de retarder l’ absorption . Ils peuvent également contenir un mélange de particules à libération lente et rapide pour produire une absorption rapide et soutenue à la même dose .
Libération prolongée
Il existe un certain nombre de méthodes par lesquelles les comprimés et les gélules peuvent être modifiés afin de permettre une Libération prolongée du composé actif lors de son déplacement dans le tube digestif . L’une des méthodes les plus courantes consiste à incorporer l’ingrédient actif dans une matrice poreuse insoluble, de sorte que le médicament dissolvant doit sortir de la matrice avant de pouvoir être absorbé. Dans d’autres formulations à Libération prolongée, la matrice gonfle pour former un gel à travers lequel le médicament sort.
Une autre méthode par laquelle la Libération prolongée est obtenue consiste à utiliser un système d’administration orale à libération contrôlée osmotique , où le composé actif est enfermé dans une membrane perméable à l’eau avec un trou percé au laser à une extrémité. Au fur et à mesure que l’eau traverse la membrane, le médicament est expulsé par le trou et dans le tube digestif où il peut être absorbé.
Formulations parentérales
Celles-ci sont également appelées formulations injectables et sont utilisées avec une administration intraveineuse , sous- cutanée , intramusculaire et intra-articulaire . Le médicament est stocké sous forme liquide ou, s’il est instable, sous forme lyophilisée.
De nombreuses formulations parentérales sont instables à des températures plus élevées et nécessitent un stockage dans des conditions réfrigérées ou parfois congelées. Le processus logistique de livraison de ces médicaments au patient s’appelle la chaîne du froid . La chaîne du froid peut interférer avec la livraison de médicaments, en particulier de vaccins, aux communautés où l’électricité est imprévisible ou inexistante. Des ONG comme la Fondation Gates travaillent activement pour trouver des solutions. Ceux-ci peuvent inclure des formulations lyophilisées qui sont plus faciles à stabiliser à température ambiante.
La plupart des formulations de protéines sont parentérales en raison de la nature fragile de la molécule qui serait détruite par une administration entérique. Les protéines ont des structures tertiaires et quaternaires qui peuvent être dégradées ou provoquer une agrégation à température ambiante. Cela peut avoir un impact sur la sécurité et l’efficacité du médicament. [3]
Liquide
Les médicaments liquides sont stockés dans des flacons , des poches IV, des ampoules , des cartouches et des seringues préremplies.
Comme pour les formulations solides, les formulations liquides combinent le produit médicamenteux avec une variété de composés pour assurer un médicament actif stable après stockage. Ceux-ci comprennent des solubilisants, des stabilisants, des tampons , des modificateurs de tonicité, des agents gonflants, des améliorateurs/réducteurs de viscosité, des tensioactifs , des agents chélatants et des adjuvants .
S’il est concentré par évaporation , le médicament peut être dilué avant administration. Pour l’ administration IV , le médicament peut être transféré d’un flacon dans une poche IV et mélangé avec d’autres matériaux.
Lyophilisé
Les médicaments lyophilisés sont stockés dans des flacons, des cartouches, des seringues à double chambre et des systèmes de mélange préremplis.
La lyophilisation , ou lyophilisation , est un processus qui élimine l’eau d’un médicament liquide en créant une poudre solide ou un gâteau. Le produit lyophilisé est stable pendant de longues périodes et peut permettre un stockage à des températures plus élevées. Dans les formulations de protéines, des stabilisants sont ajoutés pour remplacer l’eau et préserver la structure de la molécule. [4]
Avant administration, un médicament lyophilisé est reconstitué sous forme liquide avant d’être administré. Cela se fait en combinant un diluant liquide avec la poudre lyophilisée, en mélangeant, puis en injectant. La reconstitution nécessite généralement un système de reconstitution et d’administration pour s’assurer que le médicament est correctement mélangé et administré.
Formules topiques
Cutané
Les options pour la formulation topique comprennent : [5]
- Crème – Émulsion d’huile et d’eau dans des proportions à peu près égales. Pénètre bien les couches externes de la couche cornée .
- Pommade – Combine l’huile (80%) et l’eau (20%). Barrière efficace contre la perte d’humidité.
- Gel – Se liquéfie au contact de la peau.
- Pâte – Combine trois agents – huile, eau et poudre ; une pommade dans laquelle une poudre est suspendue.
- Poudre – Une substance solide finement subdivisée.
Voir également
- Formulation de pesticides
- Développement de médicaments
- Forme posologique
- L’administration de médicaments
- Excipient , un transporteur inactif
- Conception de médicaments
- Découverte de médicament
- Formulation galénique
Références
- ^ Simler, R., Walsh, G., Mattaliano, RJ, Guziewicz, N. et Perez-Ramirez, B. (2008). Maximiser la collecte et l’analyse des données lors de la préformulation des protéines biothérapeutiques. BioProcess International 6(10), 38-45 .
- ↑ M. Nocent, L. Bertocchi, F. Espitalier, M. Baron et G. Couarraze. (2001). Définition d’un système solvant pour la cristallisation sphérique du sulfate de salbutamol par la méthode de diffusion de solvant en quasi-émulsion (QESD). Journal des sciences pharmaceutiques 90 (10), 1620-1627.
- ^ Chang, BS et Hershenson, S. 2002. Approches pratiques du développement de la formulation de protéines. dans “Rationale Design of stable protein formulations-theory and practice” (JF Carpenter et MC Manning eds.) Kluwer Academic/Plenum publishers, New York, pp. 1-25
- ^ Conception rationnelle des formulations de protéines lyophilisées stables: quelques conseils pratiques, Carpenter et al, Pharmaceutical Research, Vol 14, No.8, 1977
- ^ “Docteur, pourquoi prescrivez-vous une pommade?” . Académie américaine de dermatologie.
Liens externes
- Tableau de comparaison des formes galéniques pharmaceutiques
- Base de données de la FDA pour la recherche d’ingrédients inactifs pour les produits pharmaceutiques approuvés