Dose létale médiane

By Editors Team on June 18, 2022

En toxicologie , la dose létale médiane , LD 50 (abréviation de « dose létale , 50 % »), LC 50 (concentration létale, 50 %) ou LCt 50 est une mesure de la dose létale d’une toxine , d’un rayonnement ou d’un agent pathogène . [1] La valeur de DL 50 pour une substance est la dose nécessaire pour tuer la moitié des membres d’une population testée après une durée de test spécifiée. Les chiffres de la DL 50 sont fréquemment utilisés comme indicateur général de la toxicité aiguë d’une substance. Une DL 50 inférieure indique une toxicité accrue.

Le test a été créé par JW Trevan en 1927. [2] Le terme dose semi -létale est parfois utilisé dans le même sens, en particulier avec des traductions de textes en langue étrangère, mais peut également faire référence à une dose sublétale. La DL 50 est généralement déterminée par des tests sur des animaux tels que des souris de laboratoire . En 2011, la Food and Drug Administration américaine a approuvé des méthodes alternatives à la DL 50 pour tester le médicament cosmétique Botox sans tests sur les animaux. [3] [4]

Conventions

La DL 50 est généralement exprimée en masse de substance administrée par unité de masse du sujet testé, généralement en milligrammes de substance par kilogramme de masse corporelle, parfois également exprimée en nanogrammes (adapté au botulique ), microgrammes ou grammes (adapté au paracétamol) par kilogramme. L’énoncer de cette façon permet de comparer la toxicité relative de différentes substances et de normaliser la variation de la taille des animaux exposés (bien que la toxicité ne soit pas toujours simplement proportionnelle à la masse corporelle). Pour les substances dans l’environnement, telles que les vapeurs toxiques ou les substances dans l’eau qui sont toxiques pour les poissons, la concentration dans l’environnement (par mètre cube ou par litre) est utilisée, ce qui donne une valeur de CL 50 . Mais dans ce cas, le temps d’exposition est important (voir ci-dessous).

Le choix d’une létalité de 50 % comme référence évite le potentiel d’ambiguïté lié à la réalisation de mesures extrêmes et réduit la quantité de tests requis. Cependant, cela signifie également que la DL 50 n’est pas la dose létale pour tous les sujets ; certains peuvent être tués par beaucoup moins, tandis que d’autres survivent à des doses bien supérieures à la DL 50 . Des mesures telles que « DL 1 » et « DL 99 » (dose nécessaire pour tuer respectivement 1 % ou 99 % de la population testée) sont parfois utilisées à des fins spécifiques. [5]

La posologie létale varie souvent en fonction du mode d’ administration ; par exemple, de nombreuses substances sont moins toxiques lorsqu’elles sont administrées par voie orale que lorsqu’elles sont administrées par voie intraveineuse . Pour cette raison, les chiffres LD 50 sont souvent qualifiés avec le mode d’administration, par exemple, “LD 50 iv”

Les grandeurs associées LD 50/30 ou LD 50/60 sont utilisées pour désigner une dose qui, sans traitement, sera mortelle pour 50 % de la population dans (respectivement) 30 ou 60 jours. Ces mesures sont plus couramment utilisées dans le cadre de la physique des rayonnements , car la survie au-delà de 60 jours entraîne généralement une récupération.

Une mesure comparable est LCt 50 , qui se rapporte à la dose létale de l’exposition, où C est la concentration et t est le temps. Elle est souvent exprimée en mg-min/m 3 . ICt 50 est la dose qui causera une incapacité plutôt que la mort. Ces mesures sont couramment utilisées pour indiquer l’efficacité comparative des agents de guerre chimique , et les dosages sont généralement qualifiés par les taux de respiration (par exemple, repos = 10 l/min) pour l’inhalation, ou le degré de vêtement pour la pénétration cutanée. Le concept de Ct a été proposé pour la première fois par Fritz Haber et est parfois appelé loi de Haber , qui suppose qu’une exposition à 1 minute de 100 mg/m 3 équivaut à 10 minutes de 10 mg/m3 (1 × 100 = 100, tout comme 10 × 10 = 100).

Certains produits chimiques, comme le cyanure d’hydrogène , sont rapidement détoxifiés par le corps humain et ne suivent pas La loi de Haber. Ainsi, dans ces cas, la concentration létale peut être donnée simplement comme CL 50 et qualifiée par une durée d’exposition (par exemple, 10 minutes). Les fiches signalétiques des substances toxiques utilisent fréquemment cette forme du terme même si la substance suit La loi de Haber.

Pour les organismes pathogènes, il existe également une mesure appelée dose et dosage infectieux médians. La dose infectieuse médiane (DI 50 ) est le nombre d’organismes reçus par une personne ou un animal d’essai qualifié par la voie d’administration (par exemple, 1 200 org/homme par voie orale). En raison des difficultés à compter les organismes réels dans une dose, les doses infectieuses peuvent être exprimées en termes d’analyse biologique, comme le nombre de DL50 pour certains animaux d’essai. Dans la guerre biologique, la dose infectieuse est le nombre de doses infectieuses par mètre cube d’air multiplié par le nombre de minutes d’exposition (par exemple, ICt 50 correspond à 100 doses moyennes – min/m 3 ).

Limitation

En tant que mesure de la toxicité, la DL 50 est quelque peu peu fiable et les résultats peuvent varier considérablement entre les installations d’essai en raison de facteurs tels que les caractéristiques génétiques de la population de l’échantillon, les espèces animales testées, les facteurs environnementaux et le mode d’administration. [6]

Il peut également y avoir une grande variabilité entre les espèces; ce qui est relativement sans danger pour les rats peut très bien être extrêmement toxique pour l’homme ( cf. Toxicité du paracétamol ), et inversement. Par exemple, le chocolat, relativement inoffensif pour l’homme, est connu pour être toxique pour de nombreux animaux . Lorsqu’ils sont utilisés pour tester le venin de créatures venimeuses, telles que les serpents , les résultats de la DL 50 peuvent être trompeurs en raison des différences physiologiques entre les souris, les rats et les humains. De nombreux serpents venimeux sont des prédateurs spécialisés sur les souris, et leur venin peut être adapté spécifiquement pour neutraliser les souris; et les mangoustes peuvent être exceptionnellement résistantes. Alors que la plupart des mammifèresont une physiologie très similaire, les résultats LD 50 peuvent ou non avoir une incidence égale sur toutes les espèces de mammifères, comme les humains, etc.

Exemples

Remarque : La comparaison de substances (en particulier de médicaments) entre elles par la DL 50 peut être trompeuse dans de nombreux cas en raison (en partie) des différences de dose efficace (DE 50 ). Par conséquent, il est plus utile de comparer ces substances par index thérapeutique , qui est simplement le rapport de LD 50 à ED 50 . [ citation nécessaire ]

Les exemples suivants sont répertoriés en référence aux valeurs LD 50 , par ordre décroissant, et accompagnés des valeurs LC 50 , {entre crochets}, le cas échéant.

Substance Animal, itinéraire DL 50
{LC 50 }		 LD 50 : g/kg
{LC 50 : g/L}
normalisé		 Référence
Eau ( H2O ) _ _ rat, orale > 90 000 mg/kg >90 [7]
Saccharose (sucre de table) rat, orale 29 700 mg/kg 29,7 [8]
Glucose (sucre dans le sang) rat, orale 25 800 mg/kg 25,8 [9]
Glutamate monosodique (MSG) rat, orale 16 600 mg/kg 16.6 [dix]
Stévioside (issu de la stévia ) souris et rats, voie orale 15 000 mg/kg 15 [11]
Essence (essence) rat 14 063 mg/kg 14.0 [12]
Vitamine C (acide ascorbique) rat, orale 11 900 mg/kg 11.9 [13]
Glyphosate (sel d’isopropylamine de) rat, orale 10 537 mg/kg 10.537 [14]
Lactose (sucre du lait) rat, orale 10 000 mg/kg dix [15]
Aspartame souris, orale 10 000 mg/kg dix [16]
Urée ( OC(NH 2 ) 2 ) rat, orale 8 471 mg/kg 8.471 [17]
Acide cyanurique rat, orale 7 700 mg/kg 7.7 [18]
Sulfure de cadmium (CdS) rat, orale 7 080 mg/kg 7.08 [19]
Éthanol ( CH 3 CH 2 OH ) rat, orale 7 060 mg/kg 7.06 [20]
Acide isopropylméthylphosphonique sodique (IMPA, métabolite du sarin ) rat, orale 6 860 mg/kg 6,86 [21]
Mélamine rat, orale 6 000 mg/kg 6 [18]
taurine rat, orale 5 000 mg/kg 5 [22]
Cyanurate de mélamine rat, orale 4 100 mg/kg 4.1 [18]
Fructose (sucre de fruits) rat, orale 4 000 mg/kg 4 [23]
Molybdate de sodium ( Na 2 MoO 4 ) rat, orale 4 000 mg/kg 4 [24]
Chlorure de sodium (sel de table) rat, orale 3 000 mg/kg 3 [25]
Paracétamol (acétaminophène) rat, orale 1 944 mg/kg 1.944 [26]
Delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) rat, orale 1 270 mg/kg 1.27 [27]
Cannabidiol (CBD) rat, orale 980mg/kg 0,98 [28]
Méthanol ( CH 3 OH ) humain, oral 810mg/kg 0,81 [29]
Arsenic (As) rat, orale 763mg/kg 0,763 [30]
Ibuprofène rat, orale 636mg/kg 0,636 [31]
Formaldéhyde ( CH 2 O ) rat, orale 600–800 mg/kg 0,6 [32]
Solanine (alcaloïde principal de plusieurs plantes des Solanacées dont Solanum tuberosum ) rat, voie orale (2,8 mg/kg humain, voie orale) 590mg/kg 0,590 [33]
Chlorure d’alkyl diméthyl benzalkonium (ADBAC) rat, poisson oral , immersion
invertébrés aquatiques, immersion		 304,5 mg/kg
{0,28 mg/L}
{0,059 mg/L}		 0,3045
{0,00028}
{0,000059}		 [34]
Coumarine ( benzopyrone , de Cinnamomum aromaticum et d’autres plantes) rat, orale 293mg/kg 0,293 [35]
Psilocybine (des champignons magiques ) souris, oral 280mg/kg 0,280 [36]
Acide chlorhydrique (HCl) rat, orale 238–277 mg/kg 0,238 [37]
Kétamine rat, Intrapéritonéale 229mg/kg 0,229 [38]
Aspirine (acide acétylsalicylique) rat, orale 200mg/kg 0,2 [39]
Caféine rat, orale 192mg/kg 0,192 [40]
Trisulfure d’arsenic ( AsS 3 ) rat, orale 185–6 400 mg/kg 0,185–6,4 [41]
Nitrite de sodium ( NaNO 2 ) rat, orale 180mg/kg 0,18 [42]
Méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, ecstasy) rat, orale 160mg/kg 0,18 [43]
Acétate d’uranyle dihydraté ( UO 2 (CH 3 COO) 2 ) souris, oral 136mg/kg 0,136 [44]
Dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT) souris, oral 135mg/kg 0,135 [45]
Uranium (U) souris, orale 114 mg/kg (estimation) 0,114 [44]
Bisoprolol souris, oral 100mg/kg 0,1 [46]
Cocaïne souris, oral 96mg/kg 0,096 [47]
Chlorure de cobalt(II) ( CoCl 2 ) rat, orale 80mg/kg 0,08 [48]
Oxyde de cadmium (CdO) rat, orale 72mg/kg 0,072 [49]
Thiopental sodique (utilisé en injection létale ) rat, orale 64mg/kg 0,064 [50]
Déméton-S-méthyl rat, orale 60mg/kg 0,060 [51]
Méthamphétamine rat, Intrapéritonéale 57mg/kg 0,057 [52]
Fluorure de sodium (NaF) rat, orale 52mg/kg 0,052 [53]
Nicotine souris et rat, voie orale

humain, fumeur

 50mg/kg 0,05 [54]
pentaborane humain, oral 50mg/kg 0,05 [55]
Capsaïcine souris, oral 47,2 mg/kg 0,0472 [56]
Vitamine D3 (cholécalciférol) rat, orale 37mg/kg 0,037 [57]
Pipéridine (de poivre noir ) rat, orale 30mg/kg 0,030 [58]
Héroïne (diamorphine) souris, intraveineux 21,8 mg/kg 0,0218 [59]
Diéthylamide d’acide lysergique (LSD) rat, intraveineux 16,5 mg/kg 0,0165 [60]
Trioxyde d’arsenic ( As 2 O 3 ) rat, orale 14mg/kg 0,014 [61]
Arsenic métallique (As) rat, Intrapéritonéale 13mg/kg 0,013 [62]
Cyanure de sodium (NaCN) rat, orale 6,4 mg/kg 0,0064 [63]
Chlorotoxine (CTX, de scorpions ) souris 4,3 mg/kg 0,0043 [64]
Cyanure d’hydrogène (HCN) souris, oral 3,7 mg/kg 0,0037 [65]
Carfentanil rat, intraveineux 3,39 mg/kg 0,00339 [66]
Nicotine (de divers genres de solanacées ) souris, orale 3,3 mg/kg 0,0033 [54]
Phosphore blanc (P) rat, orale 3,03 mg/kg 0,00303 [67]
Strychnine (de Strychnos nux-vomica ) humain, oral 1–2 mg/kg (estimation) 0,001–0,002 [68]
Chlorure de mercure(II) ( HgCl 2 ) rat, orale 1mg/kg 0,001 [69]
Nicotine humain, oral 0,8 mg/kg (estimation) 0,0008 [54]
Cantharidine (provenant des coléoptères ) humain, oral 500 μg/kg 0,0005 [70]
Aflatoxine B1 (de la moisissure Aspergillus flavus ) rat, orale 480 μg/kg 0,00048 [71]
Plutonium (Pu) chien, intraveineux 320 μg/kg 0,00032 [72]
Amatoxine (des champignons Amanita phalloides ) rat 300-700 μg/kg 0,0007 [73]
Bufotoxine (des crapauds Bufo ) chat, intraveineux 300 μg/kg 0,0003 [74]
Césium-137 (137
Cs )		 souris, parentérale 21,5 μCi/g 0,000245 [75]
Fluoroacétate de sodium ( CH 2 FCOONa ) rat, orale 220 μg/kg 0,00022 [76]
sarin souris, injection sous-cutanée 172 μg/kg 0,000172 [77]
Robustoxine (de Sydney funnel-web spider ) souris 150 μg/kg 0,000150 [78]
VX humain, oral, inhalation, absorption cutanée/oculaire 140 μg/kg (estimation) 0,00014 [79]
Venin de l’ Araignée errante brésilienne rat, sous-cutané 134 μg/kg 0,000134 [80]
Aconitine (d’ Aconitum napellus et d’espèces apparentées) rat, intraveineux 80 μg/kg 0,000080 [81]
Diméthylmercure ( Hg(CH 3 ) 2 ) humain, transdermique 50 μg/kg 0,000050 [82]
TBPO (t-butyl-bicyclophosphate) souris, intraveineux 36 μg/kg 0,000036 [83]
Fentanyl singe 30 μg/kg 0,00003 [84]
Venin de l’ Inland Taipan (serpent australien) rat, sous-cutané 25 μg/kg 0,000025 [85]
Ricin (extrait de ricin ) rat, Intrapéritonéale
rat, orale		 22 μg/kg
20–30 mg/kg		 0,000022
0,02		 [86]
2,3,7,8-tétrachlorodibenzodioxine (TCDD, dans l’ agent Orange ) rat, orale 20 μg/kg 0,00002
Tétrodotoxine de la pieuvre à anneaux bleus intraveineux 8,2 μg/kg 0,0000082 [87]
CrTX-A (du venin de méduse Carybdea rastonii box ) écrevisse, Intrapéritonéale 5 μg/kg 0,000005 [88]
Latrotoxine (du venin d’ araignée veuve ) souris 4,3 μg/kg 0,0000043 [89] [ source auto-publiée ? ]
Épibatidine (de Epipedobates anthonyi poison dart frog) souris, intraveineux 1,46-13,98 μg/kg 0,00000146 [90]
Batrachotoxine (de la grenouille venimeuse ) humain, injection sous-cutanée 2–7 μg/kg (estimation) 0,000002 [91]
Abrin (du pois chapelet ) souris, par voie intraveineuse

humain, par inhalation

humain, oral

 0,7 μg/kg

3,3 μg/kg

10–1000 μg/kg

 0,0000007

0,0000033

0,00001–0,001
Saxitoxine (provenant de certains dinoflagellés marins ) humain, par voie intraveineuse

humain, oral

 0,6 μg/kg

5,7 μg/kg

 0,0000006

0,0000057

 [91]
Ciguatoxine du Pacifique -1 (provenant de poissons ciguatériques ) souris, Intrapéritonéale 250 ng /kg 0,00000025 [92]
Palytoxine (du corail Palythoa ) souris, intraveineux 45 ng/kg

2,3–31,5 μg/kg

 0,000000045

0,0000023

 [93]
Maïtotoxine (provenant de poissons ciguatériques ) souris, Intrapéritonéale 50 ng /kg 0,00000005 [94]
Polonium-210 (210
Po )		 humain, par inhalation 10 ng/kg (estimation) 0,00000001 [95]
Toxine diphtérique (de Corynebacterium ) souris 10 ng/kg 0,00000001 [96]
Shiga toxine (de la bactérie Shigella ) souris 2 ng/kg 0,000000002 [96]
Tétanospasmine (de Clostridium tetani ) souris 2 ng/kg 0,000000002 [96]
Toxine botulique (de Clostridium botulinum ) humain, oral, d’injection, d’inhalation 1 ng/kg (estimation) 0,000000001 [97]
Rayonnement ionisant humain, irradiation 5 Gy (gris) — [98]

Échelle de poison

Valeurs négatives du logarithme décimal de la dose létale médiane LD 50 ( -log 10 (LD 50 ) ) sur une échelle de toxicité linéarisée englobant 11 ordres de grandeur. L’eau occupe la position de toxicité la plus basse (1) tandis que l’échelle de toxicité est dominée par la toxine botulique (12). [99]

Les valeurs LD 50 ont une plage très large. La toxine botulique , en tant que substance la plus toxique connue, a une valeur LD 50 de 1 ng/kg, tandis que la substance la plus non toxique, l’ eau , a une valeur LD 50 de plus de 90 g/kg. C’est une différence d’environ 1 sur 100 milliards ou 11 ordres de grandeur. Comme pour toutes les valeurs mesurées qui diffèrent de plusieurs ordres de grandeur, une vue logarithmique est recommandée. Des exemples bien connus sont l’indication de la force sismique à l’aide de l’ échelle de Richter , la valeur du pH , comme mesure du caractère acide ou basique d’une solution aqueuse ou du volume sonore en décibels. Dans ce cas, le logarithme décimal négatif des valeurs de DL 50 , qui est normalisé en kg par kg de poids corporel, est considéré -log 10 (DL 50 ) .

La valeur sans dimension trouvée peut être entrée dans une échelle de toxine. L’eau en tant que substance de base est nettement 1 sur l’échelle logarithmique négative des toxines.

Préoccupations concernant les droits des animaux

Des groupes de défense des droits des animaux et de bien-être des animaux , tels que Animal Rights International, [100] ont fait campagne contre les tests LD 50 sur les animaux. Plusieurs pays, dont le Royaume- Uni , ont pris des mesures pour interdire la DL 50 orale et l’ Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) a aboli l’exigence du test oral en 2001 (voir Test Guideline 401, Trends in Pharmacological Sciences Vol 22, 22 février 2001).

Voir également

  • Tests sur des animaux
  • Méthode Reed-Muench
  • La dose fait le poison – l’adage toxicologique selon lequel de grandes quantités de toute substance sont mortelles

Autres mesures de toxicité

  • IDLH
  • certain facteur de sécurité
  • Index thérapeutique
  • Indice de protection
  • Procédure à dose fixe pour estimer la DL50
  • Dose toxique médiane (TD50)
  • Dose létale la plus faible publiée (LDLo)
  • CE 50 (concentration efficace demi-maximale)
  • IC 50 (concentration inhibitrice demi-maximale)
  • Essai de Draize
  • Valeur limite indicative
  • Dose sans effet nocif observé (NOAEL)
  • Dose minimale avec effet nocif observé (LOAEL)
  • Procédure de haut en bas

Mesures connexes

  • Dosage infectieux de la culture tissulaire TCID 50
  • Unités de formation de plaque (pfu)

Références

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Liens externes

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