Prise en charge du VIH/SIDA

La prise en charge du VIH/SIDA comprend normalement l’utilisation de plusieurs médicaments antirétroviraux pour tenter de contrôler l’infection par le VIH . ^[1] Il existe plusieurs classes d’agents antirétroviraux qui agissent à différentes étapes du cycle de vie du VIH . L’utilisation de plusieurs médicaments qui agissent sur différentes cibles virales est connue sous le nom de thérapie antirétrovirale hautement active ( HAART ). La multithérapie antirétrovirale diminue la charge totale de VIH du patient, maintient le fonctionnement du système immunitaire et prévient les Infections opportunistes qui entraînent souvent la mort. ^[2] Le HAART prévient également la transmission du VIH entrepartenaires sérodiscordants de même sexe et de sexe opposé tant que le partenaire séropositif maintient une charge virale indétectable. ^[3]

Le traitement a été si efficace que dans de nombreuses régions du monde, le VIH est devenu une maladie chronique dans laquelle la progression vers le SIDA est de plus en plus rare. Anthony Fauci , directeur de l’ Institut national des allergies et des maladies infectieuses des États-Unis , a écrit : « Avec une action collective et résolue maintenant et un engagement inébranlable pour les années à venir, une génération sans sida est en effet à portée de main ». Dans le même article, il note qu’environ 700 000 vies ont été sauvées rien qu’en 2010 grâce à la thérapie antirétrovirale. ^[4] Comme un autre commentaire dans The Lanceta noté: “Plutôt que de traiter des complications aiguës et potentiellement mortelles, les cliniciens sont désormais confrontés à la gestion d’une maladie chronique qui, en l’absence de remède, persistera pendant de nombreuses décennies.” ^[5]

Le Département américain de la santé et des services sociaux et l’ Organisation mondiale de la santé ^[6] (OMS) recommandent d’offrir un traitement antirétroviral à tous les patients atteints du VIH . ^[7] En raison de la complexité du choix et du suivi d’un régime, du potentiel d’effets secondaires et de l’importance de prendre régulièrement des médicaments pour prévenir la résistance virale , ces organisations soulignent l’importance d’impliquer les patients dans les choix thérapeutiques et recommandent d’analyser les risques et les des bénéfices potentiels. ^[7]

L’OMS a défini la santé comme plus que l’absence de maladie. Pour cette raison, de nombreux chercheurs ont consacré leurs travaux à mieux comprendre les effets de la stigmatisation liée au VIH, les obstacles qu’elle crée pour les interventions de traitement et les moyens de contourner ces obstacles. ^{[8] [9]}

Classes de médicaments

Description schématique du mécanisme des quatre classes de médicaments antirétroviraux disponibles contre le VIH

Il existe six classes de médicaments, qui sont généralement utilisés en association, pour traiter l’infection par le VIH. Les médicaments antirétroviraux (ARV) sont généralement classés selon la phase du cycle de vie du rétrovirus que le médicament inhibe. Les combinaisons typiques comprennent deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) en tant que “colonne vertébrale” avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), un inhibiteur de la protéase (IP) ou des inhibiteurs de l’intégrase (également appelés inhibiteurs de transfert de brin nucléaire de l’intégrase ou INSTI ) comme “base”. ^[7]

Inhibiteurs d’entrée

Les inhibiteurs d’entrée (ou inhibiteurs de fusion) interfèrent avec la liaison, la fusion et l’entrée du VIH-1 dans la cellule hôte en bloquant l’une de plusieurs cibles. Le maraviroc et l’enfuvirtide sont les deux agents disponibles dans cette classe. Le maraviroc agit en ciblant le CCR5 , un co-récepteur situé sur les lymphocytes T auxiliaires humains. Cependant, il convient d’être prudent lors de l’administration de ce médicament en raison d’un éventuel changement de tropisme qui permet au VIH de cibler un co-récepteur alternatif tel que CXCR4 . ^{[ citation nécessaire ]}

Dans de rares cas, les individus peuvent avoir une mutation du gène CCR5 delta qui se traduit par un co-récepteur CCR5 non fonctionnel et à son tour, un moyen de résistance ou de lente progression de la maladie. Cependant, comme mentionné précédemment, cela peut être surmonté si une variante du VIH qui cible CXCR4 devient dominante. ^[10] Pour empêcher la fusion du virus avec la membrane hôte, l’enfuvirtide peut être utilisé. L’enfuvirtide est un médicament peptidique qui doit être injecté et agit en interagissant avec la répétition heptadique N-terminale de la gp41 du VIH pour former un faisceau inactif à six hélices hétéro, empêchant ainsi l’infection des cellules hôtes. ^[11]

Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse

Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) et les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (NtRTI) sont des analogues nucléosidiques et nucléotidiques qui inhibent la transcription inverse. Le VIH est un virus à ARN, il ne peut donc pas être intégré dans l’ADN dans le noyau de la cellule humaine à moins qu’il ne soit d’abord transcrit “inversement” en ADN. La conversion de l’ARN en ADN ne se faisant pas naturellement dans la cellule de mammifère, elle est réalisée par une protéine virale, la transcriptase inverse , ce qui en fait une cible sélective pour l’inhibition. Les INTI sont des terminateurs de chaîne. Une fois que les NRTI sont incorporés dans la chaîne d’ADN, leur absence de groupe OH en 3′ empêche l’incorporation ultérieure d’autres nucléosides. Les NRTI et les NtRTI agissent commeinhibiteurs de substrat compétitifs . Des exemples d’ INTI comprennent la zidovudine , l’ abacavir , la lamivudine , l’ emtricitabine et des NtRTI – ténofovir et adéfovir . ^[12]

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) inhibent la transcriptase inverse en se liant à un site allostérique de l’enzyme ; Les INNTI agissent comme des inhibiteurs non compétitifs de la transcriptase inverse . Les NNRTI affectent la manipulation du substrat (nucléotides) par la transcriptase inverse en se liant près du site actif. Les INNTI peuvent être classés en INNTI de 1ère génération et de 2ème génération. Les INNTI de 1ère génération comprennent la névirapine et l’éfavirenz . Les INNTI de 2e génération sont l’étravirine et la rilpivirine . ^[12] Le VIH-2 est naturellement résistant aux INNTI. ^[13]

Inhibiteurs de l’intégrase

Les inhibiteurs d’ intégrase (également connus sous le nom d’inhibiteurs de transfert de brin nucléaire d’intégrase ou INSTI) inhibent l’enzyme virale intégrase , qui est responsable de l’ intégration de l’ADN viral dans l’ADN de la cellule infectée. Il existe plusieurs inhibiteurs de l’intégrase en cours d’essai clinique, ^{[ quand ? ]} et le raltégravir sont devenus les premiers à recevoir l’approbation de la FDA en octobre 2007. Le raltégravir possède deux groupes de liaison aux métaux qui entrent en compétition pour le substrat avec deux ions Mg ²⁺ au niveau du site de liaison aux métaux de l’intégrase. Au début de 2022, quatre autres inhibiteurs de l’intégrase cliniquement approuvés sont l’ elvitégravir , le dolutégravir et le bictégravir, et le cabotégravir . ^[14]

Inhibiteurs de protéase

Les Inhibiteurs de protéase bloquent l’enzyme protéase virale nécessaire pour produire des virions matures lors du bourgeonnement à partir de la membrane hôte. En particulier, ces médicaments empêchent le clivage des protéines précurseurs gag et gag/pol. ^[15] Les particules virales produites en présence d’Inhibiteurs de protéase sont défectueuses et pour la plupart non infectieuses. Des exemples d’inhibiteurs de la protéase du VIH sont le lopinavir , l’indinavir , le nelfinavir , l’ amprénavir et le ritonavir . Le darunavir et l’ atazanavir sont recommandés comme choix thérapeutiques de première intention. ^[7] Inhibiteurs de maturationont un effet similaire en se liant au gag, mais le développement de deux médicaments expérimentaux de cette classe, le bevirimat et le Vivecon , a été interrompu en 2010. ^[16] La résistance à certains Inhibiteurs de protéase est élevée. Des médicaments de deuxième génération ont été développés qui sont efficaces contre des variantes du VIH autrement résistantes. ^[15]

Thérapie combinée

Le cycle de vie du VIH peut être aussi court qu’environ 1,5 jour depuis l’entrée du virus dans une cellule, par la réplication, l’assemblage et la libération de virus supplémentaires, jusqu’à l’infection d’autres cellules. ^[17] Le VIH manque d’ Enzymes de relecture pour corriger les erreurs commises lorsqu’il convertit son ARN en ADN par transcription inverse . Son cycle de vie court et son taux d’erreur élevé entraînent une mutation très rapide du virus, ce qui entraîne une forte variabilité génétique. La plupart des Mutations sont inférieures au virus parent (souvent dépourvues de la capacité de se reproduire) ou ne présentent aucun avantage, mais certaines d’entre elles ont une sélection naturellesupériorité sur leurs parents et peut leur permettre de contourner des défenses telles que le système immunitaire humain et les médicaments antirétroviraux. Plus il y a de copies actives du virus, plus grande est la possibilité qu’une personne résistante aux médicaments antirétroviraux soit créée. ^[18]

Lorsque les médicaments antirétroviraux sont mal utilisés, les souches multirésistantes peuvent devenir très rapidement les génotypes dominants. À l’époque où plusieurs classes de médicaments n’étaient pas disponibles (avant 1997), les inhibiteurs de la transcriptase inverse zidovudine , didanosine , zalcitabine , stavudine et lamivudine étaient utilisés en série ou en combinaison, entraînant le développement de Mutations multirésistantes. ^[19]

En revanche, la polythérapie antirétrovirale défend contre la résistance en créant de multiples obstacles à la réplication du VIH. Cela maintient le nombre de copies virales à un niveau bas et réduit la possibilité d’une mutation supérieure. ^[18] Si une mutation qui transmet la résistance à l’un des médicaments survient, les autres médicaments continuent de supprimer la reproduction de cette mutation. À de rares exceptions près, il n’a pas été démontré qu’un médicament antirétroviral individuel supprime durablement une infection par le VIH ; ces agents doivent être pris en combinaisons afin d’avoir un effet durable. Par conséquent, la norme de soins consiste à utiliser des combinaisons de médicaments antirétroviraux. ^[7] Les combinaisons consistent généralement en trois médicaments d’au moins deux classes différentes. ^[7]Cette combinaison de trois médicaments est communément appelée triple cocktail. ^[20] Les combinaisons d’antirétroviraux sont sujettes à des synergies positives et négatives , ce qui limite le nombre de combinaisons utiles. ^{[ citation nécessaire ]}

En raison de la tendance du VIH à muter, lorsque les patients qui ont commencé un traitement antirétroviral ne le prennent pas régulièrement, une résistance peut se développer. ^[21] D’autre part, les patients qui prennent leurs médicaments régulièrement peuvent rester sur un régime sans développer de résistance. ^[21] Cela augmente considérablement l’espérance de vie et laisse plus de médicaments à la disposition de l’individu en cas de besoin. ^{[ citation nécessaire ]}

Une publicité de 2016 du NIAID faisant la promotion de l’avancement des combinaisons de médicaments antirétroviraux à un seul comprimé

Ces dernières années, ^{[ quand ? ]} les sociétés pharmaceutiques ont travaillé ensemble pour combiner ces schémas thérapeutiques complexes en combinaisons à dose fixe à un seul comprimé . ^[22] Plus de 20 combinaisons antirétrovirales à dose fixe ont été développées. Cela augmente considérablement la facilité avec laquelle ils peuvent être pris, ce qui augmente à son tour la régularité avec laquelle les médicaments sont pris ( observance ), ^[23] et donc leur efficacité à long terme.

Traitement d’appoint

Bien que la thérapie antirétrovirale ait contribué à améliorer la qualité de vie des personnes vivant avec le VIH, il reste nécessaire d’explorer d’autres moyens de réduire davantage le fardeau de la maladie. L’une de ces stratégies potentielles qui a été étudiée consistait à ajouter l’ interleukine 2 en complément d’un traitement antirétroviral pour les adultes vivant avec le VIH. Une revue Cochrane a inclus 25 Essais contrôlés randomisés qui ont été menés dans six pays. ^[24] Les chercheurs ont découvert que l’interleukine 2 augmente le CD4cellules immunitaires, mais ne fait pas de différence en termes de décès et d’incidence d’autres infections. De plus, il y a probablement une augmentation des effets secondaires avec l’interleukine 2. Les résultats de cette revue ne soutiennent pas l’utilisation de l’interleukine 2 comme traitement d’appoint à la thérapie antirétrovirale pour les adultes vivant avec le VIH. ^{[ citation nécessaire ]}

Directives de traitement

Début du traitement antirétroviral

Les lignes directrices sur les traitements antirétroviraux ont changé au fil du temps. Avant 1987, aucun médicament antirétroviral n’était disponible et le traitement consistait à traiter les complications des Infections opportunistes et des tumeurs malignes. Après l’introduction des médicaments antirétroviraux, la plupart des cliniciens ont convenu que les patients séropositifs avec un faible taux de CD4 devaient être traités, mais aucun consensus ne s’est formé quant à l’opportunité de traiter les patients avec un taux élevé de CD4. ^[25]

En avril 1995, Merck et l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses ont commencé à recruter des patients pour un essai examinant les effets d’une combinaison de trois médicaments de l’indinavir, un inhibiteur de la protéase, et de deux analogues nucléosidiques. ^[26] illustrant le bénéfice substantiel de l’association de 2 INTI avec une nouvelle classe d’antirétroviraux, les Inhibiteurs de protéase , à savoir l’indinavir . Plus tard cette année-là, David Ho est devenu un défenseur de cette approche « frapper fort, frapper tôt » avec un traitement agressif avec plusieurs antirétroviraux au début de l’infection. ^[27]Des revues ultérieures à la fin des années 90 et au début des années 2000 ont noté que cette approche de « frapper fort, frapper tôt » comportait des risques importants d’augmentation des effets secondaires et de développement d’une multirésistance aux médicaments, et cette approche a été largement abandonnée. Le seul consensus concernait le traitement des patients présentant une immunosuppression avancée (taux de CD4 inférieur à 350/μL). ^[28] Le traitement aux antirétroviraux était cher à l’époque, allant de 10 000 $ à 15 000 $ par an. ^[29]

Le moment du début de la thérapie a continué d’être une controverse centrale au sein de la communauté médicale, bien que récente ^{[ quand ? ]} études ont conduit à plus de clarté. L’étude NA-ACCORD ^[30] a observé des patients qui ont commencé un traitement antirétroviral soit à un taux de CD4 inférieur à 500 versus moins de 350 et a montré que les patients qui ont commencé un TAR à un taux de CD4 inférieur avaient une augmentation de 69 % du risque de décès. ^[30] En 2015, les études START ^[31] et TEMPRANO ^[32] ont toutes deux montré que les patients vivaient plus longtemps s’ils commençaient les antirétroviraux au moment de leur diagnostic, plutôt que d’attendre que leur taux de CD4 chute à un niveau spécifié.

D’autres arguments en faveur d’un traitement plus précoce sont qu’il a été démontré que les personnes qui commencent un traitement plus tard ont moins de récupération de leur système immunitaire ^[33] et qu’un nombre de CD4 plus élevé est associé à moins de cancer. ^[34]

L’ Agence européenne des médicaments (EMA) a recommandé l’octroi d’autorisations de mise sur le marché pour deux nouveaux médicaments antirétroviraux (ARV), la rilpivirine (Rekambys) et le cabotégravir (Vocabria), à utiliser conjointement pour le traitement des personnes atteintes du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH -1) infection. ^[35] Les deux médicaments sont les premiers ARV qui se présentent sous la forme d’une formulation injectable à action prolongée. ^[35] Cela signifie qu’au lieu de pilules quotidiennes, les gens reçoivent des injections intramusculaires tous les mois ou tous les deux mois. ^[35]

L’association Rekambys et Vocabria injection est destinée au traitement d’entretien des adultes qui ont des taux de VIH indétectables dans le sang (charge virale inférieure à 50 copies/ml) avec leur traitement ARV en cours, et lorsque le virus n’a pas développé de résistance à certaines classes d’antibiotiques. médicaments anti-VIH appelés inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et inhibiteurs du transfert de brin de l’intégrase (INI). ^[35]

Le traitement comme prévention

Un autre argument en faveur du démarrage de la thérapie antirétrovirale qui a gagné en importance est son effet sur la transmission du VIH. L’ART réduit la quantité de virus dans le sang et les sécrétions génitales. ^{[36] [37]} Il a été démontré que cela conduit à une réduction spectaculaire de la transmission du VIH lorsqu’un partenaire avec une charge virale supprimée (<50 copies/ml) a des relations sexuelles avec un partenaire séronégatif. Dans l’essai clinique HPTN 052 , 1763 sérodiscordantsles couples hétérosexuels de 9 pays devaient être suivis pendant au moins 10 ans, les deux groupes recevant une éducation sur la prévention de la transmission du VIH et les préservatifs, mais un seul groupe recevant un TAR. L’étude a été arrêtée prématurément (après 1,7 ans) pour des raisons éthiques lorsqu’il est devenu clair que le traitement antiviral offrait une protection significative. Sur les 28 couples où une infection croisée s’était produite, tous sauf un avaient eu lieu dans le groupe témoin, ce qui correspond à une réduction de 96 % du risque de transmission pendant le traitement antirétroviral. La transmission unique dans le groupe expérimental s’est produite tôt après le début du TAR avant que la charge virale ne soit susceptible d’être supprimée. ^[38] Prophylaxie pré-exposition(PrEP) fournit aux personnes séronégatives des médicaments, en conjonction avec une éducation sexuelle à moindre risque et des dépistages réguliers du VIH/IST, afin de réduire le risque de contracter le VIH. ^[39] En 2011, la revue Science a décerné le prix de la percée de l’année au traitement en tant que prévention. ^[40]

En juillet 2016, un document de consensus a été créé par la campagne d’accès à la prévention qui a été approuvée par plus de 400 organisations dans 58 pays. Le document de consensus stipule que le risque de transmission du VIH d’une personne vivant avec le VIH qui a été indétectable pendant au moins six mois est négligeable à inexistant, négligeable étant défini comme “si petit ou sans importance qu’il ne vaut pas la peine d’être considéré”. La présidente de la British HIV Association (BHIVA), Chloe Orkin , a déclaré en juillet 2017 qu’« il ne devrait y avoir aucun doute sur le message clair et simple selon lequel une personne ayant des niveaux soutenus et indétectables de virus VIH dans son sang ne peut pas transmettre le VIH à son partenaires sexuels.’ ^[41]

En outre, l’étude PARTNER ^[42] , qui s’est déroulée de 2010 à 2014, a recruté 1166 couples sérodiscordants (où un partenaire est séropositif et l’autre séronégatif) dans une étude qui a révélé que le taux estimé de transmission lors de tout rapport sexuel sans préservatif avec le Le partenaire séropositif sous TAR avec une charge VIH inférieure à 200 copies/ml était de zéro. ^[42]

En résumé, comme l’indiquent les lignes directrices de l’OMS sur le traitement du VIH, « les schémas thérapeutiques ARV actuellement disponibles, même dans les pays les plus pauvres, sont plus sûrs, plus simples, plus efficaces et plus abordables que jamais auparavant ». ^[43]

Il existe un consensus parmi les experts sur le fait qu’une fois initiée, la thérapie antirétrovirale ne doit jamais être arrêtée. Ceci est dû au fait que la pression de sélection de la suppression incomplète de la réplication virale en présence d’un traitement médicamenteux provoque l’inhibition sélective des souches les plus sensibles aux médicaments. Cela permet aux souches résistantes aux médicaments de devenir dominantes. Cela rend à son tour plus difficile le traitement de la personne infectée ainsi que de toute autre personne qu’elle infecte. ^[7] Un essai a montré des taux plus élevés d’Infections opportunistes, de cancers, de crises cardiaques et de décès chez les patients qui interrompaient périodiquement leur traitement antirétroviral. ^{[44] [45]}

Sources des lignes directrices

Il existe plusieurs directives de traitement pour les adultes infectés par le VIH-1 dans le monde développé (c’est-à-dire les pays ayant accès à la totalité ou à la plupart des thérapies et des tests de laboratoire). Aux États-Unis, il existe à la fois l’International AIDS Society-USA (IAS-USA) (une organisation à but non lucratif 501(c)(3) aux États-Unis) ^[46] ainsi que le Department of Health and Lignes directrices des services à la personne . ^[7] En Europe, il existe les directives de l’European AIDS Clinical Society. ^[47]

Pour les pays aux ressources limitées, la plupart des directives nationales suivent de près les directives de l’ Organisation mondiale de la santé (OMS). ^[6]

Des lignes directrices

Les lignes directrices utilisent de nouveaux critères pour envisager de commencer le HAART, comme décrit ci-dessous. Cependant, il reste une gamme de points de vue sur ce sujet et la décision de commencer ou non un traitement appartient en fin de compte au patient et à son médecin. ^{[ citation nécessaire ]}

Les directives du DHHS américain (publiées le 8 avril 2015) stipulent :

• La thérapie antirétrovirale (ART) est recommandée pour toutes les personnes infectées par le VIH afin de réduire le risque de progression de la maladie.
• L’ART est également recommandé pour les personnes infectées par le VIH pour la prévention de la transmission du VIH.
• Les patients qui commencent un TAR doivent être disposés et capables de s’engager dans le traitement et de comprendre les avantages et les risques du traitement et l’importance de l’observance. Les patients peuvent choisir de différer le traitement et les prestataires, au cas par cas, peuvent choisir de différer le traitement sur la base de facteurs cliniques et/ou psychosociaux.

Les dernières directives de l’OMS (datées du 30 septembre 2015) s’accordent désormais et déclarent : ^[6]

• Le traitement antirétroviral (ART) doit être instauré chez toute personne vivant avec le VIH, quel que soit le nombre de cellules CD4

Résistance de base

La résistance de base est la présence de Mutations de résistance chez des patients qui n’ont jamais été traités auparavant pour le VIH. Dans les pays où le taux de résistance de base est élevé, des tests de résistance sont recommandés avant de commencer le traitement ; ou, si l’initiation du traitement est urgente, alors un régime de traitement « au mieux » doit être commencé, qui est ensuite modifié sur la base des tests de résistance. ^[13] Au Royaume-Uni, il y a 11,8 % de résistance de niveau moyen à élevé au départ à l’association éfavirenz + zidovudine + lamivudine, et 6,4 % de résistance de niveau moyen à élevé à la stavudine + lamivudine + névirapine . ^[48] ​​Aux États-Unis, 10,8 % d’une cohorte de patients qui n’avaient jamais été sous TAR avaient au moins une mutation de résistance en 2005.^[49] Diverses enquêtes dans différentes parties du monde ont montré des taux croissants ou stables de résistance de base à mesure que l’ère de la thérapie efficace contre le VIH se poursuit. ^{[50] [51] [52] [53]} Avec les tests de résistance de base, une combinaison d’antirétroviraux susceptibles d’être efficaces peut être personnalisée pour chaque patient. ^{[ citation nécessaire ]}

Régimes

La plupart des schémas thérapeutiques HAART consistent en trois médicaments : 2 INTI (« backbone ») + un IP / NNRTI / INSTI (« base »). Les schémas thérapeutiques initiaux utilisent des médicaments de « première ligne » avec une efficacité élevée et un faible profil d’effets secondaires.

Les régimes initiaux préférés du DHHS américain pour les adultes et les adolescents aux États-Unis, en avril 2015, sont : ^[7]

• ténofovir/emtricitabine et raltégravir (un inhibiteur de l’ intégrase )
• ténofovir/emtricitabine et dolutégravir (un inhibiteur de l’intégrase)
• abacavir / lamivudine (deux INTI) et dolutégravir pour les patients testés négatifs pour l’ allèle du gène HLA-B*5701
• ténofovir/emtricitabine, elvitégravir (un inhibiteur de l’intégrase) et cobicistat (inhibant le métabolisme du premier) chez les patients ayant une bonne fonction rénale ( gfr > 70)
• ténofovir/emtricitabine, ritonavir et darunavir (les deux derniers sont des inhibiteurs de la protéase )

L’éfavirenz et la névirapine ont montré des avantages similaires lorsqu’ils sont associés à des INTI respectivement. ^[54]

Dans le cas des schémas thérapeutiques à base d’Inhibiteurs de protéase, le ritonavir est utilisé à faibles doses pour inhiber les Enzymes du cytochrome p450 et “augmenter” les niveaux d’autres Inhibiteurs de protéase, plutôt que pour son effet antiviral direct. Cet effet boostant permet de les prendre moins fréquemment tout au long de la journée. ^[55] Le cobicistat est utilisé avec l’elvitégravir pour un effet similaire mais n’a lui-même aucun effet antiviral direct. ^[56]

Le régime initial préféré de l’OMS pour les adultes et les adolescents au 30 juin 2013 est : ^[43]

• ténofovir + lamivudine (ou emtricitabine) + efavirenz

Populations particulières

Infection aiguë

Au cours des six premiers mois suivant l’infection, la charge virale du VIH a tendance à être élevée et les personnes sont plus souvent symptomatiques que dans les phases latentes ultérieures de la maladie à VIH. Il peut y avoir des avantages particuliers à commencer un traitement antirétroviral tôt au cours de cette phase aiguë, notamment en abaissant le « point de consigne » viral ou la charge virale de base, en réduisant le taux de mutation du virus et en réduisant la taille du réservoir viral (voir la section ci-dessous sur réservoirs viraux ). ^[7] L’essai SPARTAC a comparé 48 semaines de TAR contre 12 semaines contre l’absence de traitement dans l’infection aiguë par le VIH et a constaté que 48 semaines de traitement retardaient le temps nécessaire pour baisser le nombre de CD4 en dessous de 350 cellules par ml de 65 semaines et maintenaient les charges virales significativement plus basses. même après l’arrêt du traitement. ^[57]

Étant donné que les charges virales sont généralement très élevées pendant une infection aiguë, cette période comporte un risque de transmission estimé 26 fois plus élevé. ^[58] En traitant les patients gravement infectés, on suppose que cela pourrait avoir un impact significatif sur la diminution des taux globaux de transmission du VIH, car des charges virales plus faibles sont associées à un risque de transmission plus faible (voir la section sur le traitement en tant que prévention ). Cependant, un bénéfice global n’a pas été prouvé et doit être mis en balance avec les risques du traitement du VIH. Le traitement pendant une infection aiguë porte une recommandation de grade BII du DHHS américain. ^[7]

Enfants

Le VIH peut être particulièrement nocif pour les nourrissons et les enfants, une étude en Afrique montrant que 52 % des enfants non traités nés avec le VIH étaient décédés avant l’âge de 2 ans. ^[59] À l’âge de cinq ans, le risque de maladie et de décès dû au VIH commence à approcher celle des jeunes adultes. L’OMS recommande de traiter tous les enfants de moins de 5 ans et de commencer tous les enfants de plus de 5 ans atteints d’une maladie de stade 3 ou 4 ou de CD4 <500 cellules/ml. ^[43] Les directives du DHHS sont plus compliquées mais recommandent de commencer tous les enfants de moins de 12 mois et les enfants de tout âge qui présentent des symptômes. ^[60]

Quant aux antirétroviraux à utiliser, cela est compliqué par le fait que de nombreux enfants nés de mères séropositives reçoivent une dose unique de névirapine (un INNTI) au moment de la naissance pour prévenir la transmission. Si cela échoue, cela peut entraîner une résistance NNRTI. ^[61] En outre, une vaste étude en Afrique et en Inde a révélé qu’un régime à base d’IP était supérieur à un régime à base d’INNTI chez les enfants de moins de 3 ans qui n’avaient jamais été exposés à des INNTI dans le passé. ^[62] Ainsi, l’OMS recommande des schémas thérapeutiques à base d’IP pour les enfants de moins de 3 ans.

L’OMS recommande pour les enfants de moins de 3 ans : ^[43]

• abacavir (ou zidovudine) + lamivudine + lopinivir + ritonivir

et pour les enfants de 3 ans à moins de 10 ans et adolescents < 35 kg :

• abacavir + lamivudine + éfavirenz

Les directives du DHHS des États-Unis sont similaires mais incluent des options basées sur l’IP pour les enfants de plus de 3 ans. ^[60]

Une revue systématique a évalué les effets et l’innocuité des schémas thérapeutiques contenant de l’abacavir en tant que traitement de première ligne pour les enfants âgés de 1 mois à 18 ans par rapport aux schémas thérapeutiques avec d’autres INTI. ^[63] Cette revue comprenait deux essais et deux études observationnelles portant sur près de onze mille enfants et adolescents infectés par le VIH. Ils ont mesuré la suppression virologique, la mort et les événements indésirables. Les auteurs ont constaté qu’il n’y a pas de différence significative entre les schémas thérapeutiques contenant de l’abacavir et les autres schémas thérapeutiques contenant des INTI. Les preuves sont de qualité faible à modérée et il est donc probable que des recherches futures modifient ces résultats. ^{[ citation nécessaire ]}

Femmes enceintes

Les objectifs du traitement pour les femmes enceintes comprennent les mêmes avantages pour la mère que pour les autres adultes infectés ainsi que la prévention de la transmission à son enfant. Le risque de transmission de la mère à l’enfant est proportionnel à la charge virale plasmatique de la mère. Les mères non traitées avec une charge virale > 100 000 copies/ml ont un risque de transmission supérieur à 50 %. ^[64] Le risque lorsque les charges virales sont < 1000 copies/ml est inférieur à 1 %. ^[65] L’ART pour les mères avant et pendant l’accouchement et pour les mères et les nourrissons après l’accouchement est recommandé pour réduire considérablement le risque de transmission. ^[66] Le mode d’accouchement est également important, une césarienne planifiée présentant un risque moindre qu’un accouchement vaginal ou qu’une césarienne d’urgence.^[65]

Le VIH peut également être détecté dans le lait maternel des mères infectées et transmis par l’allaitement. ^[67] L’OMS met en balance le faible risque de transmission par l’allaitement chez les femmes sous TAR avec les avantages de l’allaitement contre la diarrhée, la pneumonie et la malnutrition. Il recommande également fortement que les nourrissons allaités reçoivent un TAR prophylactique. ^[43] Aux États-Unis, le DHHS déconseille aux femmes séropositives d’allaiter. ^[66]

Personnes âgées

Avec l’amélioration de la thérapie anti-VIH, plusieurs études estiment désormais que les patients sous traitement dans les pays à revenu élevé peuvent s’attendre à une espérance de vie normale. ^{[68] [69]} Cela signifie qu’une proportion plus élevée de personnes vivant avec le VIH sont maintenant plus âgées et que des recherches sont en cours sur les aspects uniques de l’infection par le VIH chez les personnes âgées. Il existe des données selon lesquelles les personnes âgées vivant avec le VIH ont une réponse CD4 émoussée au traitement, mais sont plus susceptibles d’atteindre des niveaux viraux indétectables. ^[70] Cependant, toutes les études n’ont pas vu une différence dans la réponse au traitement. ^[71]Les lignes directrices ne contiennent pas de recommandations de traitement distinctes pour les personnes âgées, mais il est important de tenir compte du fait que les patients âgés sont plus susceptibles de prendre plusieurs médicaments autres que le VIH et d’envisager les interactions médicamenteuses avec tout médicament potentiel contre le VIH. ^[72] Il existe également des taux accrus d’affections non liées au sida (HANA) associées au VIH telles que les maladies cardiaques , les maladies du foie et la démence qui sont des complications multifactorielles du VIH, les comportements associés, les co-infections comme l’hépatite B , l’hépatite C et le virus du papillome humain ( HPV) ainsi que le traitement du VIH. ^[72]

Adultes souffrant de dépression

De nombreux facteurs peuvent contribuer à la dépression chez les adultes vivant avec le VIH, tels que les effets du virus sur le cerveau, d’autres infections ou tumeurs, les médicaments antirétroviraux et d’autres traitements médicaux. ^[73] Les taux de dépression majeure sont plus élevés chez les personnes vivant avec le VIH que dans la population générale, ce qui peut influencer négativement le traitement antirétroviral. Dans une revue systématique , les chercheurs de Cochrane ont évalué si l’administration d’antidépresseurs à des adultes vivant à la fois avec le VIH et la dépression pouvait améliorer la dépression. ^[73]Dix essais, dont huit ont été réalisés dans des pays à revenu élevé, avec 709 participants ont été inclus. Les résultats ont indiqué que les antidépresseurs pourraient être plus efficaces pour améliorer la dépression que le placebo, mais la qualité des preuves est faible et les recherches futures sont susceptibles d’avoir un impact sur les résultats. ^{[ citation nécessaire ]}

Préoccupations

Il existe plusieurs préoccupations concernant les régimes antirétroviraux qui doivent être traitées avant de commencer :

• Intolérance : les médicaments peuvent avoir des effets secondaires graves qui peuvent entraîner des dommages et empêcher les patients de prendre leurs médicaments régulièrement.
• Résistance : Ne pas prendre régulièrement de médicaments peut entraîner de faibles taux sanguins qui favorisent la résistance aux médicaments. ^[74]
• Coût : L’OMS tient à jour une base de données sur les coûts mondiaux des ART ^[75] qui ont chuté de façon spectaculaire ces derniers temps ^{[ quand ? ]} ans alors que de plus en plus de médicaments de première ligne ont perdu leur brevet. ^[76] Une thérapie combinée à un seul comprimé, une fois par jour, a été introduite en Afrique du Sud pour aussi peu que 10 $ par patient et par mois. ^[77] Une étude de 2013 a estimé les économies de coûts globales de la thérapie antirétrovirale en Afrique du Sud compte tenu de la réduction de la transmission. ^[78] Aux États-Unis, les nouveaux régimes brevetés peuvent coûter jusqu’à 28 500 $ par patient et par an. ^{[79] [80]}
• Santé publique : les personnes qui n’utilisent pas les antirétroviraux conformément aux instructions peuvent développer des souches multirésistantes qui peuvent être transmises à d’autres. ^[81]

Réponse à la thérapie

Réponse virologique

La suppression de la charge virale à des niveaux indétectables (<50 copies par ml) est l’objectif principal de l’ART. ^[55] Cela devrait se produire 24 semaines après le début de la thérapie combinée. ^[82] La surveillance de la charge virale est le prédicteur le plus important de la réponse au traitement par ART. ^[83] L’absence de suppression de la charge virale sous TAR est appelée échec virologique. Des niveaux supérieurs à 200 copies par ml sont considérés comme un échec virologique et devraient inciter à effectuer d’autres tests de résistance virale potentielle. ^[7]

La recherche a montré que les personnes ayant une charge virale indétectable sont incapables de transmettre le virus lors de relations sexuelles sans préservatif avec un partenaire de l’un ou l’autre sexe. La « déclaration suisse » de 2008 décrivait le risque de transmission comme « très faible » ou « négligeable », ^[84] mais plusieurs études ont depuis montré que ce mode de transmission sexuelle est impossible lorsque la personne séropositive a une infection virale constamment indétectable. charge. Cette découverte a conduit à la formation de la campagne d’accès à la prévention, leur stratégie d’information publique « U=U » ou « Undetectable=Untransmittable », ^{[85] [86]} une approche qui a gagné un large soutien parmi les médecins, les organismes de bienfaisance et de recherche. ^[41]Les études démontrant que U=U est une stratégie efficace pour prévenir la transmission du VIH dans les couples sérodiscordants tant que « le partenaire vivant avec le VIH [a] une charge virale durablement supprimée » incluent : ^[87] Opposites Attract, ^[88] PARTNER 1, ^[42] PARTENAIRE 2, ^{[89] [90]} (pour les couples homme-homme) ^[87] et HPTN052 ^[91] (pour les couples hétérosexuels). ^[87]Dans ces études, des couples dont un partenaire était séropositif et un partenaire séronégatif ont été inscrits et ont subi un test de dépistage régulier du VIH. Au total, à partir des quatre études, 4097 couples ont été inscrits sur quatre continents et 151 880 actes sexuels sans préservatif ont été signalés, il n’y a eu aucune transmission du VIH liée phylogénétiquement où le partenaire séropositif avait une charge virale indétectable. ^[92] Suite à cela, la déclaration de consensus U=U prônant l’utilisation du « risque zéro » a été signée par des centaines d’individus et d’organisations, dont le CDC américain , la British HIV Association et le journal médical The Lancet . ^[41]L’importance des résultats finaux de l’étude PARTNER 2 a été décrite par le directeur médical du Terrence Higgins Trust comme “impossible à exagérer”, tandis que l’auteur principal Alison Rodger a déclaré que le message selon lequel “une charge virale indétectable rend le VIH intransmissible… peut aider à mettre fin à la pandémie de VIH en prévenant la transmission du VIH. ^[93] Les auteurs ont résumé leurs conclusions dans The Lancet comme suit : ^[89]

Nos résultats fournissent un niveau de preuve similaire sur la suppression virale et le risque de transmission du VIH pour les hommes homosexuels à celui précédemment généré pour les couples hétérosexuels et suggèrent que le risque de transmission du VIH chez les couples homosexuels lors de rapports sexuels sans préservatif lorsque la charge virale du VIH est supprimée est effectivement nul. Nos résultats appuient le message de la campagne U=U (indétectable = intransmissible) et les avantages du dépistage et du traitement précoces du VIH. ^[89]

Ce résultat est conforme à la conclusion présentée par Anthony S. Fauci , directeur de l’ Institut national des allergies et des maladies infectieuses pour les Instituts nationaux de la santé des États-Unis , et son équipe dans un point de vue publié dans le Journal of the American Medical Association , selon lequel U=U est une méthode efficace de prévention du VIH lorsqu’une charge virale indétectable est maintenue. ^{[3] [87]}

Réponse immunologique

Le nombre de cellules CD4 est une autre mesure clé du statut immunitaire et de l’efficacité du TAR. ^[82] Le nombre de CD4 devrait augmenter de 50 à 100 cellules par ml au cours de la première année de traitement. ^[55] Il peut y avoir une fluctuation substantielle du nombre de CD4 allant jusqu’à 25 % en fonction de l’heure de la journée ou des infections concomitantes. ^[94] Dans une étude à long terme, la majorité de l’augmentation du nombre de cellules CD4 s’est produite au cours des deux premières années après le début de l’ART avec peu d’augmentation par la suite. Cette étude a également révélé que les patients qui ont commencé le TAR avec un taux de CD4 inférieur continuaient à avoir un taux de CD4 inférieur à ceux qui avaient commencé avec un taux de CD4 plus élevé. ^[95]Lorsque la suppression virale sous TAR est atteinte mais sans augmentation correspondante du nombre de CD4, on peut parler de non-réponse immunologique ou d’échec immunologique. Bien que cela soit prédictif de pires résultats, il n’y a pas de consensus sur la façon d’ajuster le traitement à l’échec immunologique et si le changement de traitement est bénéfique. Les directives du DHHS ne recommandent pas de changer de régime autrement suppressif. ^{[7] [96]}

Les cellules lymphoïdes innées (ILC) sont une autre classe de cellules immunitaires qui s’épuisent pendant l’infection par le VIH. Cependant, si l’ART est initié avant cet épuisement à environ 7 jours après l’infection, les niveaux d’ILC peuvent être maintenus. Alors que le nombre de cellules CD4 se reconstitue généralement après un ART efficace, l’épuisement des ILC est irréversible avec un ART initié après l’épuisement malgré la suppression de la virémie. ^[97] Étant donné que l’un des rôles des ILC est de réguler la réponse immunitaire aux bactéries commensales et de maintenir une barrière intestinale efficace, ^[98] il a été émis l’hypothèse que l’épuisement irréversible des ILC joue un rôle dans l’affaiblissement de la barrière intestinale du VIH patients, même après un TAR réussi. ^[99]

Thérapie de sauvetage

Chez les patients qui ont des charges virales détectables de manière persistante pendant qu’ils suivent un TAR, des tests peuvent être effectués pour déterminer s’il existe une résistance aux médicaments. Le plus souvent, un génotype est séquencé et peut être comparé à des bases de données d’autres génotypes viraux du VIH et à des profils de résistance pour prédire la réponse au traitement. ^[100] Les tests de résistance peuvent améliorer les résultats virologiques chez ceux qui ont des échecs de traitement. Cependant, il existe un manque de preuves de l’efficacité de ces tests chez ceux qui n’ont jamais suivi de traitement auparavant. ^[101]

S’il existe une résistance étendue, un test phénotypique du virus d’un patient contre une gamme de concentrations de médicaments peut être effectué, mais il est coûteux et peut prendre plusieurs semaines, de sorte que les génotypes sont généralement préférés. ^[7] En utilisant les informations d’un génotype ou d’un phénotype, un régime de 3 médicaments d’au moins 2 classes est construit qui aura la plus forte probabilité de supprimer le virus. Si un régime ne peut pas être construit à partir d’agents de première ligne recommandés, il est appelé traitement de rattrapage , et lorsque 6 médicaments ou plus sont nécessaires, il est appelé méga-HAART. ^[102]

Interruptions de traitement structurées

Les congés médicamenteux (ou « interruptions structurées du traitement ») sont des interruptions intentionnelles du traitement antirétroviral. Comme mentionné ci-dessus, des études contrôlées randomisées d’interruptions de traitement structurées ont montré des taux plus élevés d’Infections opportunistes, de cancers, de crises cardiaques et de décès chez les patients qui ont pris des congés médicamenteux. ^{[44] [45] [103]} À l’exception de la prophylaxie post-exposition (PEP), les directives de traitement n’appellent pas l’interruption de la thérapie médicamenteuse une fois qu’elle a été initiée. ^{[7] [43] [82] [103]}

Effets indésirables

Chaque classe et chaque antirétroviral individuel comporte des risques uniques d’effets secondaires indésirables.

INTI

Les INTI peuvent interférer avec la synthèse de l’ADN mitochondrial et entraîner des taux élevés d’ acidose lactate et lactique , de stéatose hépatique , de neuropathie périphérique , de myopathie et de lipoatrophie . ^[55] Les INTI de première intention tels que la lamivudine/emtrictabine, le ténofovir et l’abacavir sont moins susceptibles de provoquer un dysfonctionnement mitochondrial. ^{[104] [105]}

Les haplogroupes mitochondriaux (ADNmt), des Mutations non pathologiques héritées de la lignée maternelle, ont été associés à l’efficacité de la numération des CD4+ après l’ART. ^{[106] [107] [108] [109]} La toxicité idiosyncrasique avec l’haplogroupe d’ADNmt est également bien étudiée. (Boeisteril et al., 2007). ^[110]

INNTI

Les INNTI sont généralement sûrs et bien tolérés. La principale raison de l’arrêt de l’éfavirenz est les effets neuropsychiatriques, y compris les idées suicidaires. La névirapine peut provoquer une hépatotoxicité sévère, en particulier chez les femmes ayant un taux élevé de CD4. ^[111]

Inhibiteurs de protéase

Les inhibiteurs de la protéase (IP) sont souvent administrés avec le ritonavir , un puissant inhibiteur des Enzymes du cytochrome P450, entraînant de nombreuses interactions médicamenteuses. Ils sont également associés à la lipodystrophie , à des taux élevés de triglycérides et à un risque accru de crise cardiaque . ^[112]

Inhibiteurs de l’intégrase

Les inhibiteurs de l’intégrase (INSTI) sont parmi les antirétroviraux les mieux tolérés avec d’excellents résultats à court et moyen terme. Compte tenu de leur développement relativement nouveau, il existe moins de données de sécurité à long terme. Ils sont associés à une augmentation des taux de créatinine kinase et rarement à une myopathie. ^[113]

Prophylaxie post-exposition (PPE)

Lorsque des personnes sont exposées à des fluides corporels infectieux séropositifs, soit par ponction cutanée, soit par contact avec des muqueuses, soit par contact avec une peau endommagée, elles courent le risque de contracter le VIH. Les estimations groupées donnent un risque de transmission avec des expositions à la ponction de 0,3 % ^[114] et des expositions aux muqueuses de 0,63 %. ^[115] Les directives des États-Unis stipulent que « les matières fécales, les sécrétions nasales, la salive, les expectorations, la sueur, les larmes, l’urine et les vomissements ne sont pas considérés comme potentiellement infectieux à moins qu’ils ne soient visiblement sanglants ». ^[116] Compte tenu de la nature rare de ces événements, une étude rigoureuse des capacités protectrices des antirétroviraux est limitée mais suggère que la prise d’antirétroviraux par la suite peut empêcher la transmission. ^[117]On ne sait pas si trois médicaments valent mieux que deux. Le plus tôt après l’exposition que l’ART est commencé, mieux c’est, mais après quelle période ils deviennent inefficaces, les directives du service de santé publique des États -Unis recommandent de commencer la prophylaxie jusqu’à une semaine après l’exposition. ^[116] Ils recommandent également de traiter pendant une durée de quatre semaines sur la base d’études animales. Leur régime recommandé est emtricitabine + ténofovir + raltégravir (un INSTI). La justification de ce régime est qu’il est “tolérable, puissant et administré de manière pratique, et qu’il a été associé à des interactions médicamenteuses minimales”. ^[116] Les personnes exposées au VIH devraient subir un test de suivi du VIH à six, 12 et 24 semaines. ^{[ citation nécessaire]}

Planification de grossesse

Il a été démontré que les femmes vivant avec le VIH ont une fertilité réduite, ce qui peut affecter les options reproductives disponibles. ^[118] Dans les cas où la femme est séronégative et l’homme séropositif, la principale méthode de procréation assistée utilisée pour prévenir la transmission du VIH est le lavage du sperme suivi d’ une insémination intra-utérine (IIU) ou d’une fécondation in vitro (FIV). De préférence, cela se fait après que l’homme a atteint une charge virale plasmatique indétectable. ^[119] Dans le passé, il y a eu des cas de transmission du VIH à un partenaire séronégatif par insémination artificielle ^[120]mais une grande série moderne dans laquelle ont suivi 741 couples où l’homme avait une charge virale stable et des échantillons de sperme ont été testés pour le VIH-1, il n’y a eu aucun cas de transmission du VIH. ^[121]

Pour les cas où la femme est séropositive et l’homme est séronégatif, la méthode habituelle est l’ insémination artificielle . ^[119] Avec un traitement approprié, le risque d’ infection mère-enfant peut être réduit à moins de 1 %. ^[122]

Histoire

Plusieurs clubs d’acheteurs ont vu le jour depuis 1986 pour lutter contre le VIH. Le médicament zidovudine (AZT), un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), n’était pas efficace en soi. Il a été approuvé par la FDA américaine en 1987. ^[123] La FDA a contourné les étapes de son examen de la sécurité et de l’efficacité afin de distribuer ce médicament plus tôt. ^[124] Par la suite, plusieurs autres INTI ont été développés, mais même en combinaison, ils n’ont pas pu supprimer le virus pendant de longues périodes et les patients sont toujours morts inévitablement. ^[125]Pour distinguer cette thérapie antirétrovirale (ART) précoce, le terme thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) a été introduit. En 1996, deux publications consécutives dans le New England Journal of Medicine par Hammer et ses collègues ^[126] et Gulick et ses collègues ^[26] ont illustré le bénéfice substantiel de la combinaison de 2 INTI avec une nouvelle classe d’antirétroviraux, les Inhibiteurs de protéase , à savoir l’indinavir . Ce concept de thérapie à 3 médicaments a été rapidement intégré à la pratique clinique et a rapidement montré des avantages impressionnants avec une baisse de 60% à 80% des taux de SIDA, de décès et d’hospitalisation. ^[2]

Au fur et à mesure que le HAART s’est généralisé, des combinaisons à dose fixe ont été mises à disposition pour faciliter l’administration. Plus tard, le terme thérapie antirétrovirale combinée (cART) a gagné la faveur de certains médecins en tant que nom plus précis, ne transmettant aux patients aucune idée erronée de la nature de la thérapie. ^[127] Aujourd’hui, les régimes multimédicaments hautement efficaces sont depuis longtemps la valeur par défaut du TAR, c’est pourquoi ils sont de plus en plus appelés simplement TAR au lieu de HAART ou de cART. ^[127] Ce processus rétronymique est linguistiquement comparable à la façon dont les mots ordinateur électronique et ordinateur numérique ont d’ abord été nécessaires pour faire des distinctions utiles en informatique .la technologie, mais avec la non-pertinence ultérieure de la distinction, l’ordinateur seul couvre désormais leur signification. Ainsi, comme “tous les ordinateurs sont numériques maintenant”, ainsi “tous les ART sont maintenant des ART combinés”. Cependant, les noms HAART et cART, renforcés par des milliers de mentions antérieures dans la littérature médicale toujours régulièrement citées , restent également en usage. ^{[ citation nécessaire ]}

Rechercher

Les personnes vivant avec le VIH peuvent s’attendre à vivre une durée de vie presque normale si elles sont capables d’obtenir une suppression virale durable grâce à une thérapie antirétrovirale combinée. Cependant, cela nécessite des médicaments à vie et aura toujours des taux plus élevés de maladies cardiovasculaires, rénales, hépatiques et neurologiques. ^[128] Cela a incité d’autres recherches vers un remède contre le VIH.

Patients guéris de l’infection par le VIH

Le soi-disant « patient de Berlin » a été potentiellement guéri de l’infection par le VIH et est en arrêt de traitement depuis 2006 sans virus détectable. ^[129] Ceci a été réalisé grâce à deux greffes de moelle osseuse qui ont remplacé son système immunitaire par celui d’un donneur qui n’avait pas le récepteur de surface cellulaire CCR5 , qui est nécessaire pour que certaines variantes du VIH pénètrent dans une cellule. ^[130] Les greffes de moelle osseuse comportent leurs propres risques importants, y compris la mort potentielle, et n’ont été tentées que parce qu’elles étaient nécessaires pour traiter un cancer du sang qu’il avait. Les tentatives pour reproduire cela n’ont pas été couronnées de succès et compte tenu des risques, des dépenses et de la rareté des donneurs CCR5 négatifs, la greffe de moelle osseuse n’est pas considérée comme une option courante.^[128] Cela a inspiré la recherche d’autres méthodes pour tenter de bloquer l’expression de CCR5 par la thérapie génique. Une procédureinactivation du gène basée sur la nucléase à doigts de zinc a été utilisée dans un essai de phase I sur 12 humains et a entraîné une augmentation du nombre de CD4 et une diminution de leur charge virale en l’absence de traitement antirétroviral. ^[131]La tentative de reproduction a échoué en 2016. L’analyse de l’échec a montré que la thérapie génique ne traite avec succès que 11 à 28 % des cellules, laissant la majorité des cellules CD4+ capables d’être infectées. L’analyse a révélé que seuls les patients dont moins de 40 % des cellules étaient infectées présentaient une charge virale réduite. La thérapie génique n’était pas efficace si les cellules CD4+ natives restaient. C’est la principale limite qui doit être surmontée pour que ce traitement devienne efficace. ^[132]

Après le ” patient de Berlin “, deux autres patients infectés par le VIH et atteints d’un cancer n’ont plus de virus VIH traçable après des greffes de cellules souches réussies. La virologue Annemarie Wensing du Centre médical universitaire d’Utrecht a annoncé cette évolution lors de sa présentation au symposium 2016 “Vers une guérison du VIH”. ^{[133] [134] [135]} Cependant, ces deux patients sont toujours sous traitement antirétroviral , ce qui n’est pas le cas du patient berlinois. Par conséquent, on ne sait pas si les deux patients sont guéris ou non de l’infection par le VIH . La guérison pourrait être confirmée si le traitement devait être arrêté et qu’aucun rebond viral ne se produisait. ^[136]

En mars 2019, un deuxième patient, appelé le « patient de Londres », a été confirmé en rémission complète du VIH. Comme le patient berlinois, le patient londonien a reçu une greffe de moelle osseuse d’un donneur porteur de la même mutation CCR5. Il ne prend plus de médicaments antiviraux depuis septembre 2017, ce qui indique que le patient de Berlin n’était pas un “cas isolé”. ^{[137] [138]}

Des approches alternatives visant à imiter son immunité biologique au VIH par l’absence ou la mutation du gène CCR5 sont menées dans les efforts de recherche actuels. Dont les efforts sont réalisés grâce à l’introduction de cellules souches pluripotentes induites qui ont été perturbées par CCR5 grâce au système d’édition de gènes CRISPR/Cas9 . ^{[139] [140]}

Réservoirs viraux

Le principal obstacle à l’élimination complète de l’infection par le VIH par la thérapie antirétrovirale conventionnelle est que le VIH est capable de s’intégrer dans l’ADN des cellules hôtes et de rester à l’état latent , alors que les antirétroviraux n’attaquent que la réplication active du VIH. Les cellules dans lesquelles le VIH est en sommeil sont appelées le réservoir viral, et l’une des principales sources serait la mémoire centrale et les cellules T CD4+ de la mémoire transitionnelle . ^[141] En 2014, des rapports ont fait état de la guérison du VIH chez deux nourrissons, ^[142] probablement en raison du fait que le traitement a été initié dans les heures suivant l’infection, empêchant le VIH d’établir un réservoir profond. ^[143] Des travaux sont en cours ^{[ quand ? ]}pour essayer d’activer la réplication des cellules réservoirs afin que le virus sorte de latence et puisse être attaqué par les antirétroviraux et le système immunitaire de l’hôte. Les cibles comprennent l’histone désacétylase (HDAC) qui réprime la transcription et, si elle est inhibée, peut conduire à une activation cellulaire accrue. Les inhibiteurs d’HDAC, l’acide valproïque et le vorinostat , ont été utilisés dans des essais sur l’homme avec seulement des résultats préliminaires jusqu’à présent. ^{[144] [145]}

Activation immunitaire

Même avec tous les virus latents désactivés, on pense qu’une réponse immunitaire vigoureuse devra être induite pour éliminer toutes les cellules infectées restantes. ^[128] Les stratégies comprennent l’utilisation de cytokines pour rétablir le nombre de cellules CD4+ ainsi que des vaccins thérapeutiques pour amorcer les réponses immunitaires. ^[146] Un tel vaccin candidat est Tat Oyi, développé par Biosantech. ^[147] Ce vaccin est basé sur la protéine tat du VIH . Des modèles animaux ont montré la génération d’anticorps neutralisants et des niveaux inférieurs de virémie du VIH. ^[148]

Vaccin séquentiel à ARNm

La mise au point d’un vaccin contre le VIH est un domaine de recherche actif et un outil important pour la gestion de l’ épidémie mondiale de sida . La recherche d’un vaccin contre le VIH se poursuit depuis des décennies sans succès durable pour prévenir l’infection. ^[149] Le développement rapide, cependant, de vaccins à ARNm pour faire face à la pandémie de COVID-19 pourrait ouvrir une nouvelle voie.

Comme le SRAS-CoV-2 , le virus qui cause le COVID-19 , le VIH possède une protéine de pointe . Dans les rétrovirus comme le VIH, la protéine de pointe est formée de deux protéines exprimées par le gène Env . Cette enveloppe virale se lie au récepteur de la cellule hôte et c’est ce qui permet au virus d’entrer dans la cellule. ^[150] Avec les vaccins à ARNm, ARNm ou ARN messager, contient les instructions sur la façon de fabriquer la protéine de pointe. L’ARNm est placé dans des nanoparticules à base de lipides pour l’administration de médicaments . Il s’agissait d’une percée majeure dans l’optimisation de l’efficience et de l’efficacité de l’administration in vivo. ^{[151] [152]}Lorsque le vaccin est injecté, l’ARNm pénètre dans les cellules et rejoint un ribosome . Le ribosome traduit ensuite les instructions de l’ARNm en protéine de pointe. Le système immunitaire détecte la présence de la protéine de pointe et les lymphocytes B , un type de globules blancs , commencent à développer des anticorps . Si le virus réel pénètre plus tard dans le système, la protéine de pointe externe sera reconnue par les cellules B mémoire , dont la fonction est de mémoriser les caractéristiques de l’ antigène d’origine . Les cellules B mémoire produisent ensuite les anticorps, détruisant, espérons-le, le virus avant qu’il ne puisse se lier à une autre cellule et répéter le cycle de vie du VIH. ^[153]

Le SRAS-CoV-2 et le VIH-1 présentent des similitudes, notamment les deux sont des virus à ARN, mais il existe des différences importantes. En tant que rétrovirus, le VIH-1 peut insérer une copie de son génome ARN dans l’ADN de l’hôte, ce qui rend l’éradication totale plus difficile. ^[154] Le virus est également hautement mutable, ce qui rend difficile pour le système immunitaire adaptatif de développer une réponse. En tant qu’infection chronique, le VIH-1 et le système immunitaire adaptatif subissent des pressions sélectives réciproques conduisant à la course aux armements évolutive de la coévolution . ^[155]

Il a été démontré que les anticorps anti-VIH-1 largement neutralisants , ou bnAb, se fixent à l’enveloppe de la protéine de pointe Env, quelles que soient les Mutations spécifiques du VIH. ^{[156] [157] [158]} Cela est de bon augure pour le développement de vaccins. Pour compliquer les choses, cependant, les cellules B naïves – cellules B matures qui ne sont encore exposées à aucun antigène et sont les progéniteurs des bnAbs – sont rares. De plus, les événements de mutation nécessaires pour transformer ces lymphocytes B en bnAbs sont également rares. ^{[159] [160]} Pour cette raison, il existe un consensus croissant sur le fait qu’un vaccin efficace contre le VIH devra créer non seulement une immunité humorale (à médiation par les anticorps), mais aussi une immunité à médiation par les lymphocytes T. ^{[161] [159]}

Les vaccins à ARNm présentent des avantages par rapport aux vaccins traditionnels, ce qui peut aider à relever certains des défis posés par le virus du VIH. L’ARNm du vaccin ne code que pour le pic protéique, pas pour le virus entier, de sorte que la possibilité d’ une transcription inverse , où le virus copie son matériel génétique dans le génome de l’hôte, n’est pas présente. Un autre avantage par rapport aux vaccins traditionnels est la vitesse de développement. Les vaccins à ARNm prennent des mois et non des années, ce qui signifie qu’un régime de vaccin séquentiel en plusieurs parties est possible.

Les tentatives pour provoquer une réponse immunitaire qui déclenche des anticorps largement neutralisants (bnAbs) avec une seule dose de vaccin ont été infructueuses. Un régime de vaccin à ARNm séquentiel en plusieurs parties pourrait cependant guider la réponse immunitaire dans la bonne direction. Le premier coup déclenche une réponse immunitaire pour les bonnes cellules B naïves. Les vaccinations ultérieures encouragent davantage le développement de ces cellules, les transformant éventuellement en cellules b à mémoire, et plus tard en plasmocytes , qui peuvent sécréter les anticorps largement neutralisants :

Essentiellement, l’approche d’immunisation séquentielle représente une tentative d’imiter l’évolution d’Env qui se produirait avec une infection naturelle…. Contrairement aux stratégies traditionnelles d’amorçage/rappel, dans lesquelles le même immunogène est utilisé à plusieurs reprises pour la vaccination, l’approche d’immunisation séquentielle repose sur une série d’immunogènes différents dans le but d’induire éventuellement des bnAb(s). ^[159]

Un essai clinique de phase 1 mené par Scripps Research et l’ International AIDS Vaccine Initiative d’un vaccin à ARNm a montré que 97 % des participants avaient la réponse immunitaire « d’amorçage » initiale souhaitée des cellules b naïves. ^[160] Il s’agit d’un résultat positif pour le développement du premier vaccin dans une séquence vaccinale. Moderna s’associe à Scripps et à l’International AIDS Vaccine Initiative pour un essai clinique de suivi de phase 1 d’un vaccin à ARNm contre le VIH (ARNm-1644) commençant plus tard en 2021. ^[162]

Publicités sur les médicaments

Dans le passé, les publicités directes aux consommateurs et autres pour les médicaments contre le VIH ont été critiquées pour leur utilisation de modèles sains et glamour plutôt que de personnes typiques vivant avec le VIH/sida. Habituellement, ces personnes présentent des conditions ou des maladies débilitantes en raison du VIH/SIDA. En revanche, en mettant en scène des personnes dans des activités ardues irréalistes, telles que l’alpinisme ; ^[163] cela s’est avéré offensant et insensible à la souffrance des personnes séropositives. La FDA américaine a réprimandé plusieurs fabricants de produits pharmaceutiques pour avoir publié de telles publicités en 2001, car les publicités trompeuses nuisaient aux consommateurs en impliquant des avantages non prouvés et en omettant de divulguer des informations importantes sur les médicaments. ^[164]Dans l’ensemble, certaines sociétés pharmaceutiques ont choisi de ne pas présenter leurs médicaments de manière réaliste, ce qui a par conséquent nui aux idées du grand public ^{[ citation nécessaire ]} , suggérant que le VIH ne vous affecterait pas autant que suggéré. Cela a conduit les gens à ne pas vouloir se faire tester ^{[ citation nécessaire ]} , de peur d’être séropositifs, car à l’époque (dans les années 80 et 90 notamment), avoir contracté le VIH était considéré comme une condamnation à mort, car il n’y avait pas de remède connu. . Un exemple d’un tel cas est Freddie Mercury ^{[ citation nécessaire ]} , décédé en 1991, âgé de 45 ans, d’une pneumonie liée au SIDA.

Au-delà de la gestion médicale

Le préambule de la Constitution de l’Organisation mondiale de la santé définit la santé comme “un état de complet bien-être physique, mental et social et non simplement l’absence de maladie ou d’infirmité”. ^[165] Les personnes vivant avec le VIH aujourd’hui sont confrontées à d’autres défis qui vont au-delà de l’objectif singulier de réduire leur charge virale. Une méta-analyse de 2009 étudiant les corrélats de la stigmatisation liée au VIH a révélé que les personnes vivant avec un fardeau de stigmatisation plus élevé étaient plus susceptibles d’avoir une moins bonne santé physique et mentale. ^[9] Un soutien social insuffisant et un diagnostic tardif en raison de la diminution de la fréquence des tests de dépistage du VIH et de la connaissance de la réduction des risques ont été cités comme certaines des raisons. ^{[9] [166] [8] [167] [168]}Les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) ont des scores de qualité de vie liés à la santé (QVLS) inférieurs à ceux de la population générale. ^{[167] [166]} La stigmatisation d’avoir le VIH est souvent aggravée par la stigmatisation de l’identification à la communauté LGBTQ ou la stigmatisation d’être un utilisateur de drogues injectables (UDI) même si la transmission sexuelle hétérosexuelle représente 85 % de toutes les infections par le VIH-1. mondial. ^{[169] [103]} Le SIDA a été cité comme la condition médicale la plus fortement stigmatisée parmi les maladies infectieuses. ^[168] Une partie de la conséquence de cette stigmatisation envers les PVVIH est la croyance qu’ils sont considérés comme responsables de leur statut et moins dignes de traitement. ^{[169] [9]}

Une étude de 2016 partageant la définition de la santé de l’OMS critique son objectif cible 90-90-90, qui fait partie d’une stratégie plus large visant à éliminer l’épidémie de sida en tant que menace pour la santé publique d’ici 2030, en affirmant qu’elle ne va pas assez loin pour assurer la santé holistique des PVVIH. ^[8] L’étude suggère que le maintien du VIH et du SIDA devrait aller au-delà de la suppression de la charge virale et de la prévention des Infections opportunistes. Il propose d’ajouter un «quatrième 90» adressant un nouvel objectif de «qualité de vie» qui se concentrerait spécifiquement sur l’augmentation de la qualité de vie de ceux qui sont capables de supprimer leur charge virale à des niveaux indétectables ainsi que de nouvelles mesures pour suivre les progrès vers cette cibler. ^[8]Cette étude sert d’exemple du paradigme changeant dans la dynamique du système de soins de santé d’être fortement « axé sur la maladie » à plus « centré sur l’humain ». Bien que des questions demeurent quant à ce à quoi ressemble exactement une méthode de traitement plus « centrée sur l’humain » dans la pratique, elle vise généralement à se demander de quel type de soutien, autre que le soutien médical, les PVVIH ont besoin pour faire face et éliminer les stigmates liés au VIH. ^{[9] [8]} Les campagnes et le marketing visant à éduquer le grand public afin de réduire toute peur déplacée de la contraction du VIH en sont un exemple. ^[9] Le renforcement des capacités et le développement guidé des PVVIH vers davantage de rôles de leadership sont également encouragés dans le but d’avoir une plus grande représentation de cette population dans les postes de prise de décision. ^[9]Une intervention juridique structurelle a également été proposée, se référant spécifiquement aux interventions juridiques visant à mettre en place des protections contre la discrimination et à améliorer l’accès aux opportunités d’emploi. ^[9] Du côté du praticien, une plus grande compétence pour l’expérience des personnes vivant avec le VIH est encouragée parallèlement à la promotion d’un environnement de non-jugement et de confidentialité. ^[9]

Les interventions psychosociales de groupe telles que la psychothérapie, la relaxation, le soutien de groupe et l’éducation peuvent avoir des effets bénéfiques sur la dépression chez les personnes séropositives. ^[170]

Insécurité alimentaire

La réussite du traitement et de la gestion du VIH/SIDA est affectée par une pléthore de facteurs qui vont de la prise réussie des médicaments prescrits à la prévention des Infections opportunistes, en passant par l’accès à la nourriture, etc. L’insécurité alimentaire est une condition dans laquelle les ménages n’ont pas accès à une nourriture adéquate en raison ou d’autres ressources. L’insécurité alimentaire est un problème mondial qui touche des milliards de personnes chaque année, y compris celles qui vivent dans les pays développés.

L’insécurité alimentaire est une disparité majeure en matière de santé publique aux États-Unis d’Amérique, qui affecte de manière significative les groupes minoritaires, les personnes vivant au niveau ou en dessous du seuil de pauvreté et celles qui vivent avec une ou plusieurs morbidités. Au 31 décembre 2017, il y avait environ 126 742 personnes vivant avec le VIH/sida (PVVIH) à New York, dont 87,6 % peuvent être décrites comme vivant avec un certain niveau de pauvreté et d’insécurité alimentaire, comme l’a rapporté le Département de la santé de New York le 31 mars. , 2019. ^[171]L’accès à un approvisionnement alimentaire constant, sûr et sain est un élément important du traitement et de la gestion du VIH/SIDA. Les PVVIH sont également fortement affectées par les inégalités alimentaires et les déserts alimentaires, ce qui les rend en situation d’insécurité alimentaire. L’insécurité alimentaire, qui peut entraîner la malnutrition, peut également avoir un impact négatif sur le traitement du VIH et la guérison des Infections opportunistes. De même, les PVVIH ont besoin de calories supplémentaires et d’un soutien nutritionnel qui nécessitent des aliments exempts de contamination pour éviter d’autres immunodépressions. L’insécurité alimentaire peut encore exacerber la progression du VIH/SIDA et peut empêcher les PVVIH de suivre systématiquement leur régime prescrit, ce qui conduira à de mauvais résultats.

Il est impératif que ces insécurités alimentaires parmi les PVVIH soient abordées et rectifiées pour réduire cette inégalité en matière de santé. ^{[172] [ référence circulaire ]}Il est important de reconnaître que le statut socio-économique, l’accès aux soins médicaux, la situation géographique, la politique publique, la race et l’origine ethnique jouent tous un rôle central dans le traitement et la gestion du VIH/SIDA. Le manque de revenus suffisants et constants limite les options de nourriture, de traitement et de médicaments. La même chose peut être déduite pour ceux qui font partie des groupes opprimés de la société qui sont marginalisés et peuvent être moins enclins ou encouragés à rechercher des soins et de l’assistance. Les efforts visant à lutter contre l’insécurité alimentaire devraient être inclus dans les programmes de traitement du VIH et peuvent contribuer à améliorer les résultats de santé s’ils se concentrent également sur l’équité en matière de santé parmi les personnes diagnostiquées autant qu’ils se concentrent sur les médicaments. L’accès à des aliments toujours sûrs et nutritifs est l’un des aspects les plus importants pour garantir que les PVVIH reçoivent les meilleurs soins possibles.

Voir également

• Médicament antiviral
• ARRÊT AV
• Découverte et développement d’inhibiteurs de la protéase du VIH
• Découverte et développement d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
• Découverte et développement d’inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse
• Inhibition de la capside du VIH

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Liens externes

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• Origines de la polythérapie antirétrovirale
• Documents de recherche sur la charge virale , y compris l’efficacité du HAART sur la réduction de la charge virale
• État actuel des stratégies de thérapie génique pour traiter le VIH/SIDA

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